張海濤，王春玥，葉紹東，唐熠達(dá)

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科，北京100037）

淋巴瘤是一種在造血或淋巴組織中主要累及淋巴結(jié)和（或）結(jié)外器官或組織，通常形成明顯腫塊的淋巴細(xì)胞惡性腫瘤，其病因、病理、治療和生存預(yù)后與起源于上皮組織的胃癌、肝癌、肺癌等其他實(shí)體腫瘤均有較大差別。淋巴瘤并發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑呐R床情況較為少見，如2004 年至2014 年期間，美國全國住院患者樣本中接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療的冠心病患者有7 119 539例，其中有18 052例并發(fā)有霍奇金（Hodgkin′s lymphoma，HL）或非霍奇金（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL）淋巴瘤，僅占所有PCI 治療患者的0.25%［1］。另外，發(fā)生這些并發(fā)癥的患者通常都被排除在冠心病和腫瘤領(lǐng)域各種臨床研究之外，目前也少有對這一群體血運(yùn)重建治療和預(yù)后的指導(dǎo)性文件。本研究回顧性分析了2013 年1 月至2017 年8 月在我中心住院治療的冠心病并發(fā)淋巴瘤患者的資料及隨訪情況，為這一人群臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

檢索 2013 年 1 月至 2017 年 8 月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院住院患者數(shù)據(jù)庫中出院診斷包括“冠心病”和“淋巴瘤”、“肉瘤”或“癌”的所有患者，整合多次住院患者。錄入患者人口學(xué)信息和病歷資料，并于2019 年7 月對所有患者進(jìn)行電話隨訪。將所有患者進(jìn)一步分為淋巴瘤組和非淋巴瘤組，比較兩組間基線人口學(xué)特征（性別、年齡），心血管危險(xiǎn)因素［原發(fā)性高血壓（高血壓）、糖尿病、外周血管疾?。?，既往腫瘤病史（腫瘤類型、確診年份、主要治療、目前狀態(tài)，如進(jìn)展、緩解、帶瘤生存），住院期間冠心病治療（血運(yùn)重建治療、抗血小板藥物），超聲心動(dòng)圖［左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）］，血清腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）濃度，白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)，血紅蛋白（hemoglobin，HGB）濃度，血小板（platelets，PLT）計(jì)數(shù)，隨訪臨床終點(diǎn)［包括全因死亡，心血管死亡（心肌梗死和心力衰竭），腫瘤死亡（腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、晚期耗竭）］，以及依據(jù)出血學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）定義的嚴(yán)重出血（顱內(nèi)出血、因出血需要住院干預(yù)或需要輸血）等事件發(fā)生情況的差異。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Windows 系統(tǒng)SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，采用獨(dú)立t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 惡性腫瘤并發(fā)冠心病患者構(gòu)成

2013 年 1 月至 2017 年 8 月出院患者數(shù)據(jù)庫檢索出以冠心病并發(fā)淋巴瘤、肉瘤或癌為診斷的患者共計(jì)160 例次，其中發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的患者20 例次，非ACS 患者140 例次，對后者并發(fā)多次住院情況后為129 例，包括64 例淋巴瘤患者和65 例非淋巴瘤患者，經(jīng)電話隨訪，淋巴瘤組失訪5 例，非淋巴瘤組失訪3 例，最終分別納入59 例淋巴瘤并發(fā)非ACS冠心病患者和62 例非淋巴瘤并發(fā)非ACS 冠心病患者。淋巴瘤組59 例中，HL 12 例（20.3%），NHL 45 例（76.3%），2 例類型不詳。非淋巴瘤組中胃原位癌比例最高，達(dá)18 例（29.0%），其他如直結(jié)腸癌（8 例）、子宮頸癌（8 例）、肝癌（7 例）、前列腺癌（7 例）、乳腺癌（5 例）、甲狀腺癌（4 例）及肺癌、十二指腸癌、食道癌等，其中有3 例存在多發(fā)惡性腫瘤。

2.2 人口學(xué)及基線資料

以患者出院時(shí)為基線，121 例患者整體平均年齡63.6 歲，男性87 例，占71.9%。淋巴瘤組患者的年齡顯著低于非淋巴瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。淋巴瘤組和非淋巴瘤組患者的心血管危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、外周血管病的發(fā)生情況，以及既往有陳舊性心肌梗死的比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。淋巴瘤組患者先患冠心病率顯著低于非淋巴瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044）。兩組患者出院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括超聲心動(dòng)圖LVEDD、LVEF，血清BNP 濃度，WBC、PLT 計(jì)數(shù)，HGB 濃度等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者人口學(xué)及基線資料比較，詳見表1。

2.3 兩組患者住院期間治療情況比較

住院期間，整體121 例患者有85 例（70.2%）接受血運(yùn)重建治療，包括PCI 治療和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG），淋巴瘤組和非淋巴瘤組分別為44 例（74.6%）和41 例（66.1%），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者且均未發(fā)生住院或圍術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥。出院時(shí)兩組分別有53 例（89.8%）和54 例（87.1%）接受長期抗血小板或抗凝藥物治療。兩組患者住院期間治療情況比較，詳見表1。

2.4 兩組患者預(yù)后情況比較

至2019 年7 月，淋巴瘤組患者自腫瘤確診后生存年數(shù)顯著長于非淋巴瘤組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035）。隨訪期間兩組各有14 例死亡，淋巴瘤組因心血管死亡和腫瘤死亡各為7 例，非淋巴瘤組則分別為3 例和11 例，雖然淋巴瘤組心血管死亡患者趨于更多，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.118）。隨訪期間淋巴瘤組患者嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率顯著低于非淋巴瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033）。兩組患者預(yù)后情況比較，詳見表1。

表1 兩組患者基線、治療及預(yù)后情況比較 ［±s，n（%）］

表1 兩組患者基線、治療及預(yù)后情況比較 ［±s，n（%）］

注：a腫瘤死亡和心血管死亡百分比是指占總死亡的百分比

項(xiàng)目n人口特征年齡男性高血壓糖尿病外周血管病陳舊性心肌梗死冠心病先發(fā)基線檢查與治療LVEDD（mm）LVEF（%）BNP（pmol/L）WBC（×109/L）HGB（g/L）PLT（×109/L）血運(yùn)重建（PCI治療或CABG）應(yīng)用抗血小板或抗凝藥物預(yù)后癌癥確診后隨訪（年）出院后隨訪（個(gè)月）總死亡腫瘤死亡a心血管死亡a嚴(yán)重出血淋巴瘤組59 60.5±12.3 44（74.6）35（59.3）27（45.8）7（11.2）15（25.4）16（27.1）49.1±6.2 59.4±10.5 537.6±381.4 6.51±2.49 133.7±20.3 204.5±68.1 44（74.6）53（89.8）12.1±7.75 40.6±18.7 14（23.7）7（50.0）7（50.0）0（0）非淋巴瘤組62 66.6±9.7 43（69.4）42（67.7）26（41.9）13（21.0）13（21.0）27（43.5）47.8±5.5 61.4±7.6 491.2±369.6 6.16±1.59 132.8±21.2 195.4±53.6 41（66.1）54（87.1）9.24±7.06 39.7±18.0 14（22.6）11（78.6）3（21.4）5（8.1）P值0.003 0.332 0.220 0.405 0.135 0.357 0.044 0.219 0.229 0.767 0.252 0.814 0.424 0.207 0.427 0.035 0.773 0.526 0.118 0.033

3 討 論

既往因惡性腫瘤患者預(yù)計(jì)生存期有限，通常被排除于冠心病各種臨床研究之外，并且我國腫瘤治療多集中于腫瘤?？苹蜥t(yī)院，腫瘤患者尋求心內(nèi)科治療隨機(jī)性大，難以系統(tǒng)性收集跨專業(yè)的患者數(shù)據(jù)和資料，因而在國內(nèi)少有淋巴瘤等惡性腫瘤并發(fā)冠心病患者預(yù)后的報(bào)道。隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，包括淋巴瘤在內(nèi)的惡性腫瘤患者整體預(yù)后有了顯著改善，其生存人群不斷擴(kuò)大，并發(fā)心血管疾病的情況也將越來越多。如前所述，新近報(bào)道的美國PCI 治療并發(fā)淋巴瘤患者占總PCI 治療患者的0.25%。2013 年 1 月至 2017 年 8 月我中心同期完成PCI治療約6.8萬例，其中并發(fā)淋巴瘤患者占0.09%。但美國淋巴瘤發(fā)病率遠(yuǎn)高于中國，其標(biāo)化發(fā)病率為 15.1/10 萬，而中國則為 4.6/10 萬［2］，約為美國的1/3，因此我們報(bào)道的這一比例同美國的數(shù)據(jù)具有相似性。

通過對比發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤并發(fā)冠心病患者的人口學(xué)特征和臨床預(yù)后均與我國惡性腫瘤的流行病學(xué)特點(diǎn)，治療現(xiàn)狀相一致。如胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，有報(bào)道我國每年新發(fā)胃癌占世界新發(fā)胃癌接近一半［3］，且其整體預(yù)后生存要顯著優(yōu)于肺癌、肝癌等。本報(bào)道中非淋巴瘤組中胃癌患者比例接近30%，與其流行病學(xué)特點(diǎn)相符。另外，與非淋巴瘤組相比，淋巴瘤組患者的年齡顯著年輕，同樣符合我國淋巴瘤高發(fā)年齡在30 歲至60 歲這一特點(diǎn)［4］。值得注意的是，雖然淋巴瘤組患者更年輕，但其高血壓、糖尿病、外周血管疾病，甚至既往陳舊心肌梗死的發(fā)生比例和年齡更高的非淋巴瘤組卻沒有差異。另一項(xiàng)比較中，淋巴瘤組先患腫瘤的比例顯著高于非淋巴瘤組，而非淋巴瘤組先患冠心病患者更多。這些均提示淋巴瘤組患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)可能來自與淋巴瘤發(fā)生和治療相關(guān)的因素。一方面目前已知的淋巴瘤病因，如慢性感染、炎癥、免疫反應(yīng)等也被認(rèn)為是促進(jìn)冠狀動(dòng)脈損傷的重要原因［5］；另一方面，淋巴瘤治療中化療、放療的比例較非淋巴瘤更高，長期累積的心血管毒性也被認(rèn)為是引發(fā)淋巴瘤生存患者心臟問題的關(guān)鍵因素［6］。最后，兩組比較可見淋巴瘤組患者確診腫瘤后的生存期顯著長于非淋巴瘤組，這一結(jié)果也符合現(xiàn)階段不同惡性腫瘤治療后轉(zhuǎn)歸的自然病程［7-8］。

在實(shí)際臨床情況中，最常面對的是惡性腫瘤和心血管疾病以及動(dòng)脈粥樣硬化的并發(fā)，使治療過程復(fù)雜化。日本熊本大學(xué)Sueta 等［9］根據(jù)臨床情況將腫瘤心臟病學(xué)的廣泛領(lǐng)域分為4 類，即熊本（Kumamoto）分類：第一類指副腫瘤綜合征，包括腫瘤壓迫、心包填塞、癌栓栓塞等；第二類指在癌癥治療期間的心臟毒性，包括心肌炎、血管損傷、急性血栓形成、急性心肌梗死等；第三類指動(dòng)脈粥樣硬化疾病與癌癥并發(fā)的情況；第四類則指良性腫瘤和心血管疾病的并發(fā)情況。這一分類對明確臨床處置的方向與輕重緩急，促進(jìn)癌癥患者心血管疾病一、二級預(yù)防具有實(shí)際意義。本報(bào)道所涉及的情況即是第三類，非急性冠狀動(dòng)脈綜合征的冠心病患者并發(fā)惡性腫瘤的情況。兩組患者均為腫瘤確診后長期生存者，腫瘤和冠心病均相對平穩(wěn)。其基線的血常規(guī)WBC、HGB、PLT 水平均在標(biāo)準(zhǔn)參考范圍，反映心臟功能的超聲心動(dòng)圖示LVEDD和LVEF，以及血清BNP 濃度兩組間比較也無顯著差異?；颊咴谧≡浩陂g均接受了積極的血運(yùn)重建治療以及規(guī)范的長期抗血小板治療。同第一、二類相比，這些患者臨床緊迫性要輕微，在日常工作中可按常規(guī)冠心病患者安排治療。

比較兩組出院后隨訪期間的總死亡、心血管死亡、腫瘤死亡等，雖然淋巴瘤組有更多心血管死亡，非淋巴瘤組有更多腫瘤死亡，但這一趨勢尚未達(dá)到顯著性差異。非淋巴瘤組嚴(yán)重出血的發(fā)生率顯著高于淋巴瘤組，包括顱內(nèi)出血和消化道出血。這可能是由于非淋巴瘤組患者年齡偏大，且其中消化道腫瘤患者占比較高所致。有報(bào)道分析了4百余萬例PCI 治療患者，消化道出血發(fā)生率為1.1%，而胃腸道并發(fā)惡性腫瘤是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。

綜上所述，惡性腫瘤并發(fā)非急性冠狀動(dòng)脈綜合征冠心病仍是發(fā)病率較低的臨床情況。在腫瘤治療后的穩(wěn)定生存期，對這些患者的血運(yùn)重建治療是安全的，規(guī)范的抗血小板治療在絕大多數(shù)患者可以持續(xù)。淋巴瘤患者與非淋巴瘤患者相比，冠心病發(fā)病年齡更輕，且更多見于腫瘤發(fā)生以后，在確診腫瘤后的生存期更長。這些差異符合不同惡性腫瘤發(fā)病和治療現(xiàn)狀，以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的自然病程，也提示淋巴瘤患者冠心病的發(fā)生、發(fā)展可能同腫瘤和腫瘤治療有更多關(guān)聯(lián)。