鐘媛 黃媛媛 唐黎之 陳德才 盧春燕*

1.成都市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 成都 610021

2.四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，四川 成都 610041

低血磷性骨軟化癥是由于低磷血癥和(或)維生素D作用不足導(dǎo)致的以骨骼礦化不良、骨軟化和佝僂病為主要特征的一組疾病。該組疾病中具有相似臨床特征的有以下三種類型：X連鎖顯性遺傳低磷軟骨病(X-linked hypophosphatemic rickets,XLH)、常染色體顯性遺傳低磷軟骨病(autosomal dominant hypophosphatemic rickets,ADHR)、腫瘤相關(guān)性低血磷骨軟化病(tumor-induced hypophosphorus osteomalacia,TIO)[1]。TIO又稱腫瘤源性低磷軟骨病，以低磷血癥、尿磷排泄增多、低1,25(OH)2D3水平、骨骼礦化障礙為特點。雖已有多例報道，但仍有臨床醫(yī)生對其認(rèn)識不足，且由于這類患者檢測骨密度往往提示骨量低下，容易被誤診為骨質(zhì)疏松癥，治療用藥也易失誤。本文報道 1例明確診斷的成人低血磷骨軟化癥經(jīng)切除腹部皮下軟組織包塊后治愈的病例，對診治經(jīng)過及療效隨訪結(jié)果進行了系統(tǒng)的分析和討論，具有一定的學(xué)術(shù)意義和臨床價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源

患者男性，47歲，以“下肢跛行、全身多處疼痛2年余，加重2月余”收入。2年余前患者無明顯誘因先后出現(xiàn)右下肢、左下肢跛行，伴下肢乏力，全身多處疼痛，以雙側(cè)上胸部肋骨及右側(cè)背部(第12肋緣處)為主，翻身時疼痛明顯，疼痛值(VAS)為4分。于外院反復(fù)就診，先后診斷為骨質(zhì)疏松癥、維生素D缺乏癥、骨關(guān)節(jié)炎等疾??；具體治療情況不詳。數(shù)月前在外院就診期間發(fā)現(xiàn)低磷血癥，予鈣爾奇D、骨化三醇等治療，自覺下肢跛行及疼痛無明顯好轉(zhuǎn)。2月余前患者左下肢跛行及雙側(cè)上胸部肋骨、右側(cè)背部疼痛加重，伴左膝關(guān)節(jié)疼痛，翻身及活動時疼痛明顯，VAS值7分。為求進一步診治收入院?；疾∫詠?，身高較20歲時降低約3 cm，自訴食欲及二便正常。右手背有一包塊10年以上，右下腹包塊兩年以上，包塊無疼痛，無明顯進行性長大，曾于外院就醫(yī)被告知可能為皮脂腺囊腫，未重視。家族中無類似疾病史。

1.2 方法

1.2.1體格檢查：入院體格檢查示生命體征平穩(wěn)，神志清楚，步態(tài)呈鴨步。身高158 cm，體重69 kg。心、肺查體未見明顯陽性體征。腹部飽滿，右下腹捫及一直徑約4 cm*4 cm皮下軟組織包塊，質(zhì)韌，活動度可，有深壓痛。右側(cè)手背偏尺側(cè)見一直徑約2 cm*2 cm軟組織結(jié)節(jié)，質(zhì)韌，活動度可，無壓痛。脊柱棘突無壓痛及叩擊痛。左側(cè)直腿抬高試驗陽性。簡易機體功能評估(short physical performance battery,SPPB)值6分。

1.2.2實驗室檢查：血鈣2.18 mmol/L，血磷0.49 mmol/L，尿鈣3.15 mmol/24 h，尿磷28.34 mmol/24 h，堿性磷酸酶(ALP)117 IU/L。骨特異性堿性磷酸酶(BALP)24.60 μg/L，I型膠原羧基末端肽(CTX)0.529 ng/mL，甲狀旁腺素(PTH)5.56 pmol/L，25-羥基維生素D(25OHD)53.81 nmol/L。血常規(guī)、大便常規(guī)及隱血、尿常規(guī)、凝血常規(guī)、血氣分析、肝腎功、空腹血糖、血脂、甲功、腫瘤標(biāo)志物、血沉、抗“O”、人類白細(xì)胞抗原 B27(HLA-B27)等未見明顯異常。

1.2.3影像學(xué)檢查：雙能 X線吸收測定法(DXA)顯示患者腰椎1～4(L1～4)均值、股骨頸(FN)、全髖(HIP)骨密度絕對值分別為0.955、0.610、0.690 g/cm2，與之對應(yīng)的Z值分別為-0.7、-2.3、-2.2。X線平片提示患者骨盆、腰椎、股骨多發(fā)骨質(zhì)密度減低，內(nèi)見小片狀低密度灶，骨盆和股骨干變形；全身骨顯像提示左側(cè)第1、2、4前肋，左側(cè)第9、10后肋及右側(cè)第1、2、3、4前肋左側(cè)見點狀放射性攝取增高影，考慮骨折后改變。各部位骨骼影像改變見圖1。

1.2.4超聲檢查：入院后考慮診斷為成人低血磷骨軟化癥，由于患者右下腹及右手背均有體表包塊，因此進行超聲檢查(見圖2)，淺表部位彩超提示右手背查見皮下小指指伸肌腱旁約13 mm*5 mm*15 mm的弱回聲結(jié)節(jié)，右下腹查見約28 mm*13 mm*18 mm的弱回聲結(jié)節(jié)，上述結(jié)節(jié)及團塊邊界較清楚，形態(tài)較規(guī)則，內(nèi)可見豐富的點線狀血流信號，超聲結(jié)論考慮為血管平滑肌瘤或其他。

1.2.5治療情況：2018年10月23日在局麻下切除患者右手背及右下腹壁包塊。同時給予的藥物治療措施包括：口服碳酸鈣(鈣爾奇D?，600 mg/d)+骨化三醇(羅蓋全?，0.5 μg/d)+普通維生素D3(1 000 IU/d)。

1.2.6病理及免疫組化染色檢查：鏡下見邊界清楚的圓形結(jié)節(jié)狀病變(右手背包塊)，結(jié)節(jié)內(nèi)可見豐富厚壁血管和梭形細(xì)胞，免疫組化染色示梭形細(xì)胞為Vim(+)、CD34(-)、CD31(-)、S100(-)、SMA(+)、Des(+)、Ki67陽性率為3%，病理診斷為血管平滑肌瘤。鏡下見富于血管的梭形細(xì)胞病變(右下腹包塊)，有多核巨細(xì)胞散在分布和含鐵血黃素沉積，有軟骨樣基質(zhì)形成和灶性鈣化，免疫組化染色示梭形細(xì)胞Vim(+)、CD34(-)、S100(-)、P63(-)、CD10(-)、SMA(-)、Des(-)，組織細(xì)胞和多核巨細(xì)胞為CD163(+)，Ki67陽性率為10 %，病理診斷為：病變符合良性磷酸鹽尿性間葉腫瘤(PMT)。進一步行右下腹包塊FGF-23組化染色，顯示FGF-23(+)。最終診斷：腫瘤相關(guān)性成人低血磷性骨軟化癥(TIO)。見圖3。

2 結(jié)果

術(shù)后患者血磷快速恢復(fù)正常，尿磷降低；隨訪12周，患者全身疼痛完全緩解，步態(tài)恢復(fù)正常，回到工作崗位；隨訪至24周，患者的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、血鈣磷基本維持正常；隨訪至36周，骨密度恢復(fù)正常(見表1)，獲得臨床治愈。

圖1 全身多處骨骼X線攝片及全身骨顯像Fig.1 X-ray radiography and radionuclide bone imaging of the whole body

圖2 右側(cè)手背(A,B)及右下腹(C,D)體表包塊彩超F(xiàn)ig.2 Color doppler ultrasound of the right dorsal hand (A,B) and right lower abdomen (C,D)

圖3 右下腹包塊病理結(jié)果(FGF-23染色)Fig.3 Pathological results of right lower abdominal mass (FGF-23 staining)

表1 患者右下腹軟組織包塊切除前及切除后的治療隨訪結(jié)果Table 1 Changes of indicators before and after resection of soft tissue mass in the right lower abdomen

3 討論

該患者為中年男性，以骨痛、下肢活動障礙、低血磷、低骨密度和高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)為主要表現(xiàn)，符合成人低血磷骨軟化癥的特點。但診斷為低血磷骨軟化癥，卻只是完成了診斷的第一步，第二個步驟是針對低血磷的病因進行鑒別診斷，搜索原發(fā)疾病。

對于這類的成年人低血磷性骨軟化癥，一般應(yīng)首先考慮后天獲得性(即不會優(yōu)先考慮與基因異常有關(guān)的低磷血癥)，常見的原因有：①胃腸道吸收障礙性疾病；②腎小管功能異常(腎小管酸中毒、抗乙肝病毒藥物如阿德福韋酯所致、Fanconi綜合征等)；③來源于間葉組織，能分泌FGF-23的腫瘤所致的低磷血癥；④其它可致骨骼礦化障礙的藥物(氟制劑、依替膦酸、過量鋁劑等)。從詳細(xì)的病史詢問，可以基本上排除其它原因。在本例患者病史中，有兩個可見的皮下軟組織包塊長期存在，一個在右手背(已存在10年以上)，一個在右下腹(已存在2年以上)。

骨軟化癥既可以見于兒童和青少年，又可以發(fā)生在成人。腫瘤相關(guān)性骨軟化癥是導(dǎo)致成人低血磷骨軟化的主要原因之一。臨床特點為正常偏低的血鈣，中重度低血磷，尿鈣降低，而尿磷在低血磷時不適當(dāng)?shù)纳?。活性維生素D在血鈣磷水平低的情況下有不適當(dāng)?shù)慕档?。腫瘤切除后1，25(OH)2D3水平顯著升高。有研究[2]顯示，腫瘤相關(guān)性骨軟化癥的主要病因在于腫瘤分泌排磷因子，它可以促進腎臟磷的排泄，抑制近曲腎小管1α-羥化酶的活性，導(dǎo)致骨軟化的發(fā)生。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的排磷因子包括成纖維生長因子23、成纖維生長因子7、細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白和分泌的卷曲相關(guān)蛋白。導(dǎo)致骨軟化癥的腫瘤可以是良性的間充質(zhì)腫瘤，也可以是各種癌、肉瘤、神經(jīng)纖維瘤等。Folpe等[3]提出大多數(shù)引起骨軟化癥的間葉腫瘤，雖然病理名稱不一，分類各異，但本質(zhì)上屬于同源，可統(tǒng)稱為尿磷性間葉腫瘤混合多種結(jié)締組織變體，主要由肥胖的梭形細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞構(gòu)成，其中梭形細(xì)胞表達FGF-23，可能是真正的腫瘤實質(zhì)細(xì)胞[4]。腫瘤可以發(fā)生在骨骼和軟組織，而且這些腫瘤好發(fā)于肢體和顱面部，腫瘤體積比較小，因此不容易發(fā)現(xiàn)。臨床高度懷疑的患者可以依賴放射性核素標(biāo)記的奧曲肽示蹤尋找致病腫瘤。

張波等[5]探討術(shù)前超聲檢查對軟組織腫瘤相關(guān)性低磷骨軟化癥診斷及術(shù)前定位的指導(dǎo)價值，術(shù)前超聲定位可以幫助手術(shù)完整切除軟組織腫瘤相關(guān)性低磷骨軟化病變，部分超聲特征及成像模式甚至對于鑒別良惡性病灶有幫助。本例患者有兩處體表包塊，超聲考慮右側(cè)手背及右下腹皮下實性占位血管平滑肌瘤可能性大，回顧超聲圖像，可以看出腹壁腫塊內(nèi)有較豐富的血流信號，而手背的血管平滑肌瘤血流信號少。

對于腫瘤位置明確的TIO，應(yīng)積極手術(shù)治療，多數(shù)患者經(jīng)手術(shù)切除可徹底治愈，但是需警惕部分腫瘤可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)。而且切除腫瘤本身只是完成了治療的第一步，還需要積極使用藥物逆轉(zhuǎn)已有的骨骼損害，在治療過程中，補足營養(yǎng)素維生素D和活性維生素D，為骨骼提供修復(fù)損傷的原料，是最為重要的措施。在骨骼修復(fù)過程中，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)和骨密度的變化是最重要的療效監(jiān)測手段。