丁嬌 楊琳 邵軍暉

[摘要] 目的 探討葉酸代謝障礙聯(lián)合同型半胱氨酸檢測(cè)對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床意義，為臨床治療和預(yù)防提供參考依據(jù)。 方法 收集我院生殖中心自2018年1月～2020年1月收治的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）患者50例為研究對(duì)象，同期收集我院門診非孕期育齡婦女，且沒(méi)有不良妊娠史且至少有1次正常生育史的患者50例作為對(duì)照組，通過(guò)棉簽搔刮口腔黏膜組織檢測(cè)兩組葉酸代謝障礙，同時(shí)收集兩組人群的血清，檢測(cè)同型半胱氨酸（Hcy）水平并分析高Hcy與婦女發(fā)生URSA的相關(guān)性。 結(jié)果 觀察組葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)示高度風(fēng)險(xiǎn)15例（30%），中度風(fēng)險(xiǎn)25例（50%），低度風(fēng)險(xiǎn)3例（6%），未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)7例（14%）;對(duì)照組高度風(fēng)險(xiǎn)5例（10%），中度風(fēng)險(xiǎn)8例（16%），低度風(fēng)險(xiǎn)10例（20%），未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)27例（54%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組血清Hcy水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組的Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)呈正相關(guān)（P<0.01），對(duì)照組Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。 結(jié)論 通過(guò)檢測(cè)葉酸代謝障礙及血清Hcy有助于URSA的診斷及預(yù)后的判斷，葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)異常及高Hcy血癥均是導(dǎo)致URSA發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，在臨床診治中要加以關(guān)注。

[關(guān)鍵詞] 葉酸代謝障礙;同型半胱氨酸;不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

[Abstract] Objective To explore the clinical significance of folic acid metabolism disorder combined with homocysteine detection in patients with unexplained recurrent abortion，and to provide reference for clinical treatment and prevention. Methods A total of 50 patients with unexplained recurrent spontaneous abortion（URSA） admitted in our hospital's reproductive center from January 2018 to January 2020 were collected as research subjects. Fifty non-pregnant women of childbearing age who had no history of bad pregnancy and had at least one normal fertility history were used as the control group. The folic acid metabolism disorder in two groups was detected by scratching the oral mucosa tissue with cotton swabs. At the same time， serum of two groups was collected. The homocysteine（Hcy） levels were detected. And the correlation of high Hcy with URSA in women analyzed. Results The genetic test of folic acid metabolism disorder in the observation group showed 15 cases（30%） with high risk， 25 cases（50%） with moderate risk， 3 cases（6%） with low risk， and 7 cases（14%） with no risk. There were 5 cases of high risk（10%），8 cases of moderate risk（16%）， 10 cases of low risk（20%）， and 27 cases of no risk in the control group（54%）. The difference was significant（P<0.05）. The serum Hcy level in the observation group was higher than that in the control group， and the difference was significant（P<0.05）. The Hcy level in the observation group was positively correlated with the genetic test for folate metabolism disorders（P<0.01）. The Hcy level in the control group was not related to the genetic test for folic acid metabolism disorders（P>0.05）. Conclusion The detection of folic acid metabolism disorder and serum Hcy can contribute to the diagnosis and prognosis judgment of URSA. Abnormality of genetic test for folic acid metabolism disorder and hyper Hcyemia are important risk factors leading to the occurrence of URSA，and should be paid attention to in clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Folic acid metabolism disorder; Homocysteine; Unexplained recurrent spontaneous abortion

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent spontaneous abortion，RSA），是指2次或2次以上連續(xù)發(fā)生的自然流產(chǎn)，發(fā)生率為5%，排除染色體異常、內(nèi)分泌異常、免疫因素、感染因素和解剖因素等常見(jiàn)原因，仍有約50%RSA原因不明[1-2]。已有證據(jù)證明孕婦體內(nèi)葉酸水平與妊娠結(jié)局有密切關(guān)系，葉酸缺乏可使胎盤(pán)早剝、子癇前期、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、神經(jīng)管畸形等風(fēng)險(xiǎn)升高[3-4]。葉酸是同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）代謝過(guò)程中必需的輔助因子，其缺乏可以引起Hcy的代謝和排出異常，使血液中Hcy濃度升高，引起高Hcy血癥[5]。高Hcy血癥可能引起絨毛膜絨毛血管化不良，造成胚胎死亡，導(dǎo)致流產(chǎn)，還可能由于胎盤(pán)組織亞甲基四氫葉酸還原酶（Methy-lenetetrah-ydrofolate redu-ctase，MTHFR）活力缺乏，致使作為甲基間接供體的5-甲基四氫葉酸生成障礙，進(jìn)一步影響嘧啶、嘌呤和核酸的代謝及脫氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DNA）甲基化，使得胎兒發(fā)育必需的生物成分包括DNA和蛋白質(zhì)的甲基化不足，從而導(dǎo)致流產(chǎn)[6-7]。隨著國(guó)家二孩政策放開(kāi)，RSA患者人數(shù)急劇上升，不僅給患者帶來(lái)巨大的身心傷害，而且也是導(dǎo)致繼發(fā)不孕的重要原因。目前國(guó)內(nèi)外研究證明Hcy水平與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Unexplained recurent spontaneous abortion，URSA）發(fā)生有著密切關(guān)系，而葉酸等缺乏可導(dǎo)致血Hcy濃度增加[8]。因此，本研究通過(guò)檢測(cè)URSA患者葉酸代謝障礙及外周血Hcy，旨在探討上述指標(biāo)的檢測(cè)對(duì)于URSA患者的意義，為RSA病因?qū)W防治、臨床診斷和治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院生殖中心自2018年1月～2020年1月收治的URSA患者50例為研究對(duì)象，年齡22～45歲，平均（27.6±3.4）歲，觀察組患者排除RSA病因清楚，如夫婦染色體異常、生殖系統(tǒng)畸形、感染、血型不合、內(nèi)分泌失調(diào)、自身免疫疾病等;同期收集我院門診非孕期育齡婦女，且沒(méi)有不良妊娠史且至少有1次正常生育史的患者50例作為對(duì)照組，年齡23～45歲，平均（27.7±4.2）歲。所有研究對(duì)象均無(wú)全身性疾病，且肝腎功能正常。兩組的年齡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：觀察組患者均為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者，自然流產(chǎn)2次及以上[9];有生育需求者。排除標(biāo)準(zhǔn)：不良妊娠史者;明確導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的其他因素者;內(nèi)分泌失調(diào)者;感染性疾病者[10];血栓前狀態(tài)者;自身免疫性疾病者。所有被檢測(cè)者均知情同意，簽署知情同意協(xié)議書(shū)。本研究經(jīng)我院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

所有的被研究者用檢測(cè)葉酸代謝障礙的專用材料搔刮口腔黏膜組織，同時(shí)采取外周靜脈血5 mL，離心后吸取血漿，置于20℃凍存，待檢。各項(xiàng)操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。Hcy測(cè)定采用全自動(dòng)生化儀，Hcy正常值參考范圍為0～20.0 μmol/L。在本中心Hcy>7.8 μmol/L為高Hcy血癥[11]。

1.3 觀察指標(biāo)

檢測(cè)葉酸代謝障礙及Hcy水平并分析高Hcy與婦女發(fā)生URSA的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)、Hcy水平比較

觀察組葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)示高度風(fēng)險(xiǎn)15例（30%），中度風(fēng)險(xiǎn)25例（50%），低度風(fēng)險(xiǎn)3例（6%），未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)7例（14%）;對(duì)照組高度風(fēng)險(xiǎn)5例（10%），中度風(fēng)險(xiǎn)8例（16%），低度風(fēng)險(xiǎn)10例（20%），未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)27例（54%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組血清Hcy水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)與Hcy水平的相關(guān)性

觀察組的Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)呈正相關(guān)（P<0.01），對(duì)照組 Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)無(wú)相關(guān)性（P>0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床比較常見(jiàn)，其病因復(fù)雜，臨床上超過(guò)半數(shù)的患者并沒(méi)有明確的流產(chǎn)原因，Hcy是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)可能參與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的因子。Hcy是甲硫氨酸代謝的一種中間體，參與甲基化及硫化等機(jī)體的多個(gè)代謝過(guò)程[12]。由于Hcy的代謝需要葉酸、維生素B6、B12等參與，葉酸、維生素類等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是Hcy代謝的必需輔助因子，葉酸等缺乏可導(dǎo)致血液中Hcy濃度增加。葉酸代謝相關(guān)基因多態(tài)性影響葉酸代謝相關(guān)酶的合成及活性，使體內(nèi)葉酸水平低下，Hcy濃度增加。高濃度Hcy具有損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管平滑肌增生、影響脂質(zhì)代謝、破壞機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)平衡、影響甲基化反應(yīng)、影響細(xì)胞發(fā)育分化功能等多種作用，從而導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[13]。通過(guò)檢測(cè)葉酸代謝障礙及Hcy，研究葉酸代謝障礙及Hcy水平與URSA的相關(guān)性，可以為臨床URSA的病因?qū)W預(yù)防及治療提供科學(xué)依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)示高度風(fēng)險(xiǎn)15例（30%），中度風(fēng)險(xiǎn)25例（50%），低度風(fēng)險(xiǎn)3例（6%），未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)7例（14%）;對(duì)照組高度風(fēng)險(xiǎn)5例（10%），中度風(fēng)險(xiǎn)8例（16%），低度風(fēng)險(xiǎn)10例（20%），未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)27例（54%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組血清Hcy水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組的Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)呈正相關(guān)（P<0.01），對(duì)照組 Hcy水平與葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)無(wú)相關(guān)性（P>0.05）?？梢?jiàn)URSA患者，其Hcy水平、葉酸水平和正常孕婦有一定差異?；颊呖梢赃M(jìn)行正規(guī)葉酸干預(yù)，以改善分娩結(jié)局，從而提高預(yù)后。葉酸是現(xiàn)階段廣泛認(rèn)可的治療高Hcy的有效藥物，經(jīng)葉酸干預(yù)后，能夠降低血漿Hcy濃度，還可以影響機(jī)體的趨化因子-1、白細(xì)胞介素-8水平，從而達(dá)到治療的效果[14]。白詩(shī)雨等[15]研究復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診療方案，從多個(gè)角度進(jìn)行該病癥的發(fā)病診斷分析。馬麗等[16]研究原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者相關(guān)基因的表達(dá)，從基因的角度對(duì)原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究。熊雯等[17]探討了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者同型半胱氨酸（Hcy）、葉酸水平及葉酸干預(yù)對(duì)妊娠的影響，結(jié)果表明，這類患者體內(nèi)的血清同型半胱氨酸水平較高，而葉酸水平較低，葉酸代謝相關(guān)基因異常率較高，可以通過(guò)改善葉酸的水平，改善分娩妊娠結(jié)局。本研究則從檢測(cè)葉酸代謝障礙及血清Hcy方面進(jìn)行分析，從而更好的為患者做出積極的診斷和治療。

在備孕期間，服用0.4 mg葉酸，能夠預(yù)防神經(jīng)管畸形情況的發(fā)生，這也是多個(gè)國(guó)家廣泛應(yīng)用和借鑒的方法。孕婦缺乏葉酸，會(huì)引發(fā)胎兒神經(jīng)管畸形，造成出生缺陷。葉酸代謝障礙對(duì)機(jī)體的影響較大，積極的干預(yù)十分必要。對(duì)于新生兒而言，胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育的重要標(biāo)志是體重，可以反映胎兒的生長(zhǎng)狀況和營(yíng)養(yǎng)狀況，也決定了胎兒出生后的生長(zhǎng)和發(fā)育情況以及嬰兒的健康情況。營(yíng)養(yǎng)過(guò)多、營(yíng)養(yǎng)不足均會(huì)引發(fā)巨大兒、低體重兒的發(fā)生。對(duì)于存在葉酸代謝障礙風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，通過(guò)葉酸干預(yù)，有利于改善其妊娠結(jié)局。孕婦在妊娠早期，體內(nèi)葉酸水平過(guò)低，會(huì)引發(fā)低體重兒情況的發(fā)生，而且有效的葉酸干預(yù)可以改善妊娠母嬰結(jié)局。

總之，通過(guò)檢測(cè)葉酸代謝障礙及血清Hcy有助于URSA的診斷及預(yù)后的判斷，葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)異常及高Hcy血癥均是導(dǎo)致URSA發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，在臨床診治中要加以關(guān)注。

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（收稿日期：2020-02-24）