李 陽，杜志祥，王牧婷，劉璐陽，韓立兵

（泰州市人民醫(yī)院肝病科，江蘇225300）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是排除了其他病因如酒精性、病毒性肝炎等，以彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性為病理特征的臨床綜合征，病理類型分為單純性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化[1-2]。NAFLD 發(fā)病機(jī)制尚不明確，早期患者通常無明顯癥狀。隨著生活水平的提高，NAFLD 發(fā)病率明顯上升，有報(bào)道稱發(fā)病率達(dá)到30%左右[3]。因此，及時(shí)準(zhǔn)確診斷NAFLD 尤為重要。目前臨床上診斷NAFLD 有較為明確標(biāo)準(zhǔn)，如影像學(xué)有肝彌漫性脂肪變性，血清 ALT、AST、GGT 升高，F(xiàn)IbroScan 瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)肝組織彈力異常等。FIbroScan 檢查不僅能診斷NAFLD，而且可判斷病情進(jìn)展[4-5]，但無法在基層醫(yī)院普及。

本研究收集2015 年1 月—2019 年1 月我院非酒精性脂肪性肝炎（NASH）住院患者151 例和體檢中心診斷為非酒精性脂肪肝（NAFL）患者102 例，分析血小板計(jì)數(shù)（PLT）和平均血小板體積（MPV）對(duì)非酒精性脂肪肝病情進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 NASH 組及NAFL 組患者年齡、性別、糖尿病比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；NASH 組中有靜脈曲張、腹水、出血史及肝性腦病病史的比例高于NAFL 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）NASH 及 NAFL 按照《非酒精性脂肪性肝病防治指南》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)確診；（2）無過量飲酒史，即過去 12 個(gè)月每周飲用乙醇男性＜210 g，女性＜140 g；（3）未應(yīng)用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質(zhì)激素等藥物。排除病毒性肝炎、代謝性肝病及其他嚴(yán)重疾病者。

1.2 觀察指標(biāo) （1）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：對(duì)兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行比較，包括肝功能［谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）］，凝血酶時(shí)間（PT），國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），血小板數(shù)（PLT），平均血小板體積（MPV）。（2）病情評(píng)分：采用Child-Pugh 分級(jí)，F(xiàn)ibro-touch 評(píng)分，APRI 評(píng)分和LOK 評(píng)分評(píng)估患者病情。Child-Pugh 分級(jí)根據(jù)患者生化指標(biāo)、臨床癥狀以及凝血時(shí)間綜合評(píng)分；Fibrotouch 評(píng)分通過超聲引導(dǎo)的無創(chuàng)肝纖維化檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)得；APRI 評(píng)分=（AST/AST 正常值上限）×100/PLT；LOK 評(píng)分=-5.56-0.0089×PLT+1.26×AST/ALT+5.27×INR。

表1 兩組患者一般資料比較 例

1.3 預(yù)測(cè)概率模型 比較兩組臨床資料中數(shù)據(jù)差異性，對(duì)差異因素進(jìn)行l(wèi)ogistics 回歸分析，獲得獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)獨(dú)立危險(xiǎn)因素作受試者工作曲線（ROC曲線），計(jì)算曲線下面積（AUC），確定約德爾指數(shù)，得出敏感度和特異度。通過建立預(yù)測(cè)模型判斷獨(dú)立危險(xiǎn)因素聯(lián)合對(duì)預(yù)測(cè)非酒精脂肪肝病情進(jìn)展的價(jià)值，預(yù)測(cè)值 P=1/[1+EXP（-（β0+Sc×βm）），行 ROC 分析后得出AUC，判斷預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPASS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，非正態(tài)計(jì)量資料采用四分位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較行χ2檢驗(yàn)；采用logistics 回歸分析獨(dú)立危險(xiǎn)因素；ROC 分析采用MedCalc 18 軟件包繪制分析，約德爾指數(shù)由軟件直接獲得。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較 除ALP 和GGT外，NASH 組 ALT、AST、TBil、DBil、PT、INR、MPV 均高于 NAFL 組，NASH 組 PLT 數(shù)明顯低于 NAFL 組，MPV 明顯高于NAFL 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

2.2 兩組患者病情比較 NASH 組Child-Pugh 評(píng)分及Fibro-touch 評(píng)分高于NAFL 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組 APRI 及LOK 評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較

表3 兩組患者病情評(píng)分比較 分

2.3 臨床差異因素logistics 回歸分析 對(duì)兩組臨床差異因素進(jìn)行l(wèi)ogistics 回歸分析，發(fā)現(xiàn)ALT、AST、PT、INR 與病情進(jìn)展無明顯相關(guān)性（P＞0.05），而ALB、TBil、DBil、PLT、MPV、Child-Pugh 評(píng)分及 Fi brotouch 評(píng)分均為影響患者病情進(jìn)展因素（P＜0.05）。其中 PLT OR=0.981，95%CI=0.965～0.998，MPV OR=1.413，95%CI=1.136～1.758；Child-Pugh 評(píng)分的 OR 值最高，為 3.225，ALB 的 OR 值最低，為0.696。見表4。

2.4 影響因素的ROC 曲線分析 將保護(hù)及危險(xiǎn)因素行 ROC 分析，Child-Pugh 評(píng)分曲線下面積（AUC）最大為0.861，敏感度為68.87%，特異度為98.04%；ALB 的 AUC 最低為0.611，敏感度 22.52%，特異度98.71%；PLT 數(shù) AUC 為 0.722，敏感度較低為68.87%，特異度71.57%；MPV 的AUC 為0.756，敏感度較低為 54.97%，特異度 87.25%；ALT、ALB、TBil、PT 的AUC 均小于0.700。見表5。

表4 臨床差異因素logistics 回歸分析

表5 臨床差異因素ROC 曲線分析

2.5 危險(xiǎn)因素聯(lián)合ROC 預(yù)測(cè)模型的建立 由于血小板數(shù)及平均血小板體積預(yù)測(cè)非酒精性脂肪肝病情進(jìn)展的敏感度較低，因而建立聯(lián)合預(yù)測(cè)指標(biāo)。聯(lián)合概率預(yù)測(cè)模型為 P=1/[1+e（17.152+0.513×DBIL-0.019×PLT+0.346×MPV+1.171×Child-Pugh 評(píng)分+0.464×Fibro-touch 評(píng)分）]。結(jié)果見表4。每例患者通過預(yù)測(cè)模型得到的預(yù)測(cè)值的定義為變量P，采用最大似然比法及Hosmer and Lemeshow test 驗(yàn)證模型的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示模型的似然比統(tǒng)計(jì)值為168.543（P＜0.0001），Hosmer and Lemeshow test 統(tǒng)計(jì)值為 13.451，表明模型的預(yù)測(cè)性較好。多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC=0.993，敏感度96.03%，特異度98.04%，約德爾值0.941，明顯高于其他單因素的預(yù)測(cè)價(jià)值。見圖1。

圖1 多因素聯(lián)合ROC 曲線

3 討 論

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是目前臨床上發(fā)病率最高的慢性肝臟疾病，其病理從早期的非酒精性脂肪肝（NAFL） 發(fā)展至非酒精性脂肪性肝炎（NASH），肝組織從單純大泡性或以大泡性為主的脂肪變性進(jìn)展為小葉間出現(xiàn)氣球樣變、肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死，甚至假小葉形成和顯著的肝纖維化[7-9]，且容易進(jìn)展為肝癌。NAFLD 發(fā)病機(jī)制尚不明確，其發(fā)生可能與超重以及代謝綜合征密切相關(guān)。約40%NAFLD 患者合并2 型糖尿病[10-11]，本研究253 例中有40 例合并糖尿病。雖然近年來NAFLD 相關(guān)研究甚多，但目前尚無十分有效的治療方法[12-13]。NAFLD 是動(dòng)態(tài)變化的疾病，及時(shí)監(jiān)測(cè)病情變化對(duì)控制及逆轉(zhuǎn)病程具有重要意義。

臨床研究證實(shí)，患者 ALT、AST、GGT、TBil、DBil均為NAFLD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是否有預(yù)測(cè)NAFLD 病情進(jìn)展的價(jià)值尚無確切證據(jù)[14]。李映春等[15]研究發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎患者血小板計(jì)數(shù)及平均血小板體積顯著升高，且與肝纖維化進(jìn)程有關(guān)，能反映肝纖維化程度。本研究結(jié)果顯示，NASH 患者ALT、AST、TBil、DBil、PT、INR、MPV 高于 NAFL 患者，PLT 低于NAFL 患者，MPV 高于 NAFL 患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；將以上差異因素作logistic 回歸分析，顯示 ALT、AST、PT、INR 與病情進(jìn)展無相關(guān)性（P＞0.05），其余因素與患者病情進(jìn)展相關(guān)（P＜0.05)，其中PLT 的 OR 為 0.981，95%CI 為 0.965～0.998，MPV 的OR 為 1.413，95%CI 為 1.136～1.758。

Child-Pugh 評(píng)分綜合血清白蛋白、膽紅素、凝血酶原時(shí)間及肝病相關(guān)并發(fā)癥各因素，臨床上常用于評(píng)估肝病患者的病變程度[16]。本研究比較兩組患者的Child-Pugh 評(píng)分水平，顯示NASH 患者高于NAFL 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Child-Pugh評(píng)分 OR 為 3.225，95%CI 為 1.480～7.028。Fibrotouch 評(píng)分是近年來迅速推廣的無創(chuàng)性評(píng)估肝纖維化程度的指標(biāo)，相關(guān)研究證實(shí)，F(xiàn)ibro-touch 聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)能提高乙肝肝硬化的診斷效率，同時(shí)能有效預(yù)測(cè)食管靜脈曲張等并發(fā)癥的發(fā)生[15，17]。在本研究中，NASH 患者 Fibro-touch 評(píng)分同樣高于 NAFL 患者，logistics 回歸分析顯示其 OR 為 1.590，95%CI 為1.190～2.125。雖然相關(guān)報(bào)道認(rèn)為APRI 及LOK 評(píng)分系統(tǒng)也能對(duì)肝纖維化的病情進(jìn)展具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[18-20]，但在本研究中兩組患者APRI 及LOK 評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

ROC 曲線分析顯示，Child-Pugh 評(píng)分的 AUC 最高，為0.861，敏感度68.87%，特異度98.04%；Fibrotouch 評(píng)分系統(tǒng)的AUC 為0.781，敏感度 70.86%，特異度84.31%，表明Child-Pugh 和Fibro-touch 評(píng)分均能有效預(yù)測(cè)NAFL 向NASH 進(jìn)展的可能性。PLT的AUC 為0.722，敏感度68.87%，特異度71.57%，MPV 的 AUC 為 0.756，敏感度 54.97%，特異度87.25%，雖然兩者預(yù)測(cè)特異性較高，但敏感度較低；而 ALT、ALB、TBil、PT 的 AUC 小于 0.700，預(yù)測(cè)價(jià)值有限。本研究根據(jù)logistics 回歸結(jié)果建立多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，ROC 分析顯示多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.993，敏感度96.03%，特異度98.04%，提示將影響非酒精性脂肪肝病情進(jìn)展的相關(guān)因素聯(lián)合分析，其特異度、敏感度均遠(yuǎn)高于單因素分析。

綜上所述，NAFL 與 NASH 患者PLT 數(shù)及MPV水平存在明顯差異，在一定程度上可預(yù)測(cè)NAFL 向NASH 進(jìn)展的可能性，但敏感度較低，與Child-Pugh、Fibro-touch 評(píng)分、DBil 聯(lián)合建立預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)敏感度顯著提高，具有非常良好的預(yù)測(cè)價(jià)值和臨床應(yīng)用價(jià)值。