周燕琳，杜曉剛

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 400042

腎病綜合征常常并發(fā)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)。研究顯示兒童AKI發(fā)生率0.8%～58.6%[1]，而成人AKI發(fā)生率也高達44.9%[2]。但事實上，由于既往診斷急性腎衰竭的標準遺漏掉AKI早期的部分患者，故根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)指南，腎病綜合征繼發(fā)AKI的實際發(fā)病率可能會更高。一旦腎病綜合征繼發(fā)AKI，不僅可導(dǎo)致患者住院時長、醫(yī)療費用及死亡風(fēng)險增加[3]，而且可能會延緩腎病綜合征達到完全緩解時間[4]；此外，AKI也是導(dǎo)致腎病綜合征進展成慢性腎臟病的獨立危險因素[5]。關(guān)于腎病綜合征患者繼發(fā)AKI的機制尚不完全明確，目前認為AKI的發(fā)生可能與腎內(nèi)缺血、腎間質(zhì)水腫、腎小球本身病變、腎小管壞死、藥物相關(guān)性間質(zhì)性腎炎等因素有關(guān)[6]，大部分研究為兒童患者。而兒童腎病綜合征的臨床特點與常見病理類型與成人區(qū)別很大，且成人腎病綜合征合并AKI的風(fēng)險與其腎臟的病理特征變化之間關(guān)系的報道較少。本研究回顧性分析本院成人原發(fā)性腎病綜合征(primary nephritic syndrome，PNS)合并AKI患者的臨床病理特點，進一步了解AKI發(fā)生的高危因素，為臨床早期發(fā)現(xiàn)PNS繼發(fā)AKI并及早防治提供指導(dǎo)。

對象和方法

對象回顧性搜集2013年1月1日至2018年12月31日在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科出院診斷為PNS的患者，排除標準：(1)年齡<18歲或>80歲；(2)妊娠期女性；(3)合并惡性腫瘤；(4)未行腎活檢明確病理類型；(5)繼發(fā)性腎病綜合征；(6)臨床資料缺失過多。AKI的診斷標準：根據(jù)2012年KDIGO指南[7]，符合以下任一標準即可診斷AKI。(1)48 h內(nèi)血肌酐(serum creatinine，Scr)升高絕對值>26.5 μmol/L；(2)確認或推測7 d內(nèi)Scr升高>基線值的1.5倍；(3)每小時尿量<0.5 ml/kg，且持續(xù)6 h以上。Scr基線值定義為入院前3個月的最小值，若無法獲得，則取住院期間的最小值。AKI分級按照KDIGO標準：AKI 1級：Scr增加到基線值的1.5～1.9倍或增加量≥26.5 μmol/L；2級：Scr增加到基線值的2.0～2.9倍；3級：Scr增加到基線值的3倍以上或大于354 μmol/L或開始腎臟替代治療。

臨床資料(1)一般情況：住院號、姓名、年齡、性別。(2)基礎(chǔ)疾?。焊哐獕骸⑻悄虿?、既往心血管疾病(冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭等)、肝臟疾病、有無感染等。(3)實驗室指標：血紅蛋白、隨機尿蛋白、24 h尿蛋白定量、白蛋白、尿素氮、入院時Scr、基線Scr、住院期間Scr達到最高水平、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物等。(4)發(fā)生AKI前用藥史：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶或血管緊張素受體抑制劑類藥物、利尿劑、中藥、非甾體類抗炎藥、質(zhì)子泵抑制劑、抗生素(氨基糖苷類)、抗血小板藥(阿司匹林、氯吡格雷及雙嘧達莫等)、抗凝藥(華法林、低分子肝素等)、免疫抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司等)、造影劑等腎毒性藥物。(5)病理類型及病理特點由解放軍福州病理診斷中心診斷并報告。

結(jié) 果

一般情況共收集185例原發(fā)性腎病綜合征患者資料，其中51例繼發(fā)AKI(27.6%)，與非AKI組比較，PNS合并AKI組患者年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.568)；但AKI組的男性占80.4%，明顯高于非AKI組(47.8%)(P=0.000)(表1)。

入院時臨床特征納入的全部患者臨床上未合并休克、腎靜脈血栓、膿毒血癥、心力衰竭、肝衰竭等疾病。PNS患者合并AKI的分級顯示，AKI 1級占16.8%，2級占4.3%，3級占6.5%。與非AKI組相比，AKI組合并高血壓、感染的比例更高(P=0.035，P=0.000)，但合并糖尿病的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.064)。與非AKI組相比，AKI組患者入院時少尿及多漿膜腔積液表現(xiàn)更常見(P=0.002，P=0.000)，且其血清白蛋白水平更低(P=0.015)，隨機尿蛋白定性(4+)比例更高(P=0.030)，入院時的血肌酐、尿素氮及尿酸、三酰甘油水平均較高(P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.006)；但24 h尿蛋白定量、總膽固醇、血紅蛋白、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物水平之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.133，P=0.437，P=0.348，P=0.123，P=0.272)(表1)。

表1 PNS患者AKI組與非AKI組基礎(chǔ)臨床特點比較

AKI發(fā)生前用藥情況所有PNS患者發(fā)生AKI前均無造影劑、中藥、非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類等腎毒性藥物使用；AKI組與非AKI組患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶或血管緊張素受體抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、環(huán)孢素及他克莫司等藥物差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.134，P=0.225，P=0.686)，但AKI組使用利尿劑、抗血小板藥物的比例更高(P=0.018，P=0.017)(表2)。未發(fā)現(xiàn)AKI組患者使用華法林、低分子肝素等抗凝藥物。

表2 AKI組AKI發(fā)生前與非AKI組用藥情況比較(n)

腎臟病理特征發(fā)生AKI的病理類型依次為腎小球輕微病變(29.4%)、IgA腎病(25.5%)、膜性腎病(17.6%)(表3)。其中腎小球病變包括腎小球硬化、壁層細胞、足細胞、基膜、毛細血管叢病變等病理表現(xiàn)，AKI組與非AKI組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；此外，AKI組發(fā)生的腎小管間質(zhì)病變包括腎小管萎縮、上皮細胞濁腫及玻璃小滴、腎間質(zhì)纖維化、間質(zhì)炎細胞浸潤等情況的比例與非AKI組相比差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。但是與非AKI組相比，AKI組出現(xiàn)腎小管蛋白管型、上皮細胞空泡變的比例更高(P=0.004，P=0.030)(表4)。

表3 PNS患者AKI組與非AKI組病理類型比較(n)

表4 PNS患者 AKI組與非AKI組病理特點比較(n)

續(xù)表4

AKI組危險因素分析篩選單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的自變量或者差異無統(tǒng)計學(xué)意義但臨床上認為與因變量有關(guān)的自變量，將單因素分析的P值放寬至0.1。以是否合并AKI分組為因變量，最后共有性別、高血壓、糖尿病、感染、少尿或無尿、多漿膜腔積液、隨機尿蛋白、白蛋白、血肌酐、尿酸、尿素氮、三酰甘油、使用利尿劑、抗血小板藥物、腎臟病理類型、腎小管蛋白管型、腎小管上皮細胞空泡樣變等17項自變量，其中血白蛋白、血肌酐、尿酸、尿素氮、三酰甘油水平為連續(xù)變量，根據(jù)計算的截點轉(zhuǎn)換為有序分類變量，截點分別為25 g/L、96 μmol/L、400 μmol/L、6.8 mmol/L、2.3 mmol/L；將上述17項自變量納入多因素Logistics回歸分析，采用逐步前進法，分析結(jié)果顯示白蛋白(<25 g/L)、血肌酐(>96 μmol/L)、尿素氮(≥6.8 mmol/L)、尿酸(≥400 μmol/L)、糖尿病、感染、腎小管蛋白管型是影響AKI發(fā)生的獨立危險因素(表5)。

表5 PNS患者發(fā)生AKI的多因素Logistics回歸分析

討 論

AKI作為PNS常見的并發(fā)癥之一，嚴重者可影響患者的預(yù)后[3- 5]。本研究納入的成人PNS患者并發(fā)AKI占27.6%，提示成人PNS發(fā)生AKI的比例并不低。因此，及早發(fā)現(xiàn)PNS患者發(fā)生AKI的相關(guān)危險因素，對于早期診斷和防治PNS繼發(fā)AKI具有重要價值。

關(guān)于性別對PNS繼發(fā)AKI的影響，目前尚無定論。KDIGO指南認為，女性是醫(yī)院獲得性AKI的危險因素[7]，但在Neugarten和Golestaneh[8]納入的21篇關(guān)于醫(yī)院獲得性AKI文章的Meta分析中，發(fā)現(xiàn)男性比女生更易發(fā)生AKI。在成人PNS合并AKI的研究中發(fā)現(xiàn)，男性是獨立危險因素[9- 10]。本研究也提示男性發(fā)生AKI比例更高，但并非其危險因素，故關(guān)于性別與AKI之間的關(guān)系需進一步探討。

各種病理類型的PNS患者均可繼發(fā)AKI。本研究顯示發(fā)生AKI的常見病理類型依次為腎小球輕微病變(minimal change disease，MCD)(29.4%)、IgA腎病(25.5%)、膜性腎病(17.6%)。也有研究表明成人MCD最易發(fā)生AKI，發(fā)生率25%～35%[11]。Meyrier和Niaudet[12]總結(jié)1993至2017年發(fā)表的13篇關(guān)于MCD伴發(fā)AKI的文獻，結(jié)果顯示MCD患者AKI發(fā)生率為33%(235/716)，是腎病綜合征易于發(fā)生AKI最多的病理類型，與本研究報道結(jié)果較一致。本研究同時報道了不同病理類型的腎病綜合征患者包括膜性腎病、系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球腎炎繼發(fā)AKI的發(fā)生情況。目前關(guān)于具體腎臟病理特征與PNS繼發(fā)AKI關(guān)系的研究僅有些零星報道，比如Meyrier和Niaudet[12]研究顯示，病理損害存在腎小管缺血性壞死為AKI發(fā)生的危險因素。本研究腎臟病理分析顯示腎小管蛋白管型為PNS繼發(fā)AKI的獨立危險因素，病理上發(fā)現(xiàn)有蛋白管型者，可使腎病綜合征發(fā)生AKI風(fēng)險增加21.469倍。

腎病綜合征繼發(fā)AKI病因主要包括新月體腎炎、急性腎小管壞死、急性間質(zhì)性腎炎(主要為非甾體類抗炎藥引起)、造影劑腎病、抗凝藥物(華法林)相關(guān)性腎病、腎靜脈血栓、腎毒性藥物如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、氨基糖苷類藥物等[11]。在兒童腎病綜合征患者中，腎毒性藥物仍為重要危險因素[13- 14]。本研究進一步行Logistic回歸分析顯示，白蛋白<25 g/L、血肌酐>96 μmol/L、尿素氮≥6.8 mmol/L、尿酸≥400 μmol/L均為PNS繼發(fā)AKI的危險因素。與血清白蛋白水平≥25 g/L的患者比較，白蛋白水平<25 g/L的PNS患者AKI發(fā)生風(fēng)險增加18.135倍。Chen等[9]的研究也顯示白蛋白水平每降低10 g/L，AKI風(fēng)險增加4.97倍。PNS患者表現(xiàn)為嚴重的低蛋白血癥，主要由于大量蛋白尿的漏出，而這些蛋白尿與腎功能損害密切相關(guān)，可增加AKI發(fā)生[15]，其機制可能與尿蛋白可激活補體，促進趨化及細胞因子表達，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細胞凋亡，損傷腎小管有關(guān)[16]。本研究顯示AKI組與非AKI組之間24 h尿蛋白水平盡管差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但AKI組出現(xiàn)腎小管蛋白管型比例更高，表明嚴重低蛋白血癥的PNS患者由于有更多的蛋白尿及其蛋白管型，參與了AKI的發(fā)生。此外，PNS患者由于血容量相對不足、利尿劑使用、腎功能異常、脂代謝紊亂，常發(fā)生高尿酸血癥[17- 19]，而Meta分析也顯示高尿酸血癥可使非腎病綜合征患者AKI發(fā)病風(fēng)險增加2.24倍[20]。本研究進一步證實PNS患者入院時血清尿酸≥400 μmol/L是AKI發(fā)生的危險因素。高尿酸血癥可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)影響腎臟血流動力學(xué)導(dǎo)致腎缺血，也可損傷內(nèi)皮細胞及腎間質(zhì)；此外，血尿酸水平急劇升高可在腎小管中形成尿酸結(jié)晶堵塞腎小管或壓迫遠端腎血管，均導(dǎo)致AKI發(fā)生[21]。

PNS患者臨床合并癥也與其AKI發(fā)生有關(guān)。首先，PNS患者常發(fā)生感染，這與患者細胞免疫缺陷、免疫球蛋白IgG及補體因子丟失相關(guān)[22]。本研究顯示，感染也是PNS患者發(fā)生AKI的危險因素，可使PNS患者發(fā)生AKI風(fēng)險增加5.724倍。PNS患者腎臟大部分處于水腫、缺血狀態(tài)，在此基礎(chǔ)上，感染可能通過免疫炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷等過程進一步加重腎臟缺血缺氧、腎小管損傷、影響腎臟修復(fù)[23]，促使PNS患者AKI發(fā)生。其次，研究證實高血壓、糖尿病均為AKI發(fā)生的危險因素，糖尿病尤其糖尿病腎病為AKI的高危因素[24]，但是對于PNS患者，高血壓和糖尿病對AKI的影響目前尚不清楚。本研究首先采用單因素分析，結(jié)果顯示AKI組高血壓比例顯著高于非AKI組(P=0.035)；而兩組之間糖尿病差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.064)，此不排除樣本量較小所致。因此，本研究在進一步采用多因素Logistics回歸分析時，將P值放寬至0.1，擴大范圍篩選可能的危險因素，結(jié)果證實糖尿病也是PNS患者發(fā)生AKI的獨立危險因素(OR=22.319，95%CI=2.888～172.451)。高血糖可誘導(dǎo)腎臟細胞合成內(nèi)皮素- 1增加，可進一步加重腎臟組織缺血[25]，增加PNS患者AKI發(fā)生風(fēng)險。基于上述多因素Logistic回歸分析得出的獨立危險因素，可為PNS患者早期發(fā)現(xiàn)、盡早干預(yù)及積極治療AKI提供參考，對于改善患者預(yù)后具有較好的價值。

綜上，本研究探討成人PNS并發(fā)AKI的臨床病理特征，結(jié)果顯示入院時白蛋白、血肌酐、尿素氮及尿酸水平、糖尿病、感染、腎小管蛋白管型為其獨立危險因素，對原發(fā)腎病綜合征患者并發(fā)AKI發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測具有一定的臨床價值。但本研究仍有一定的局限性，因納入對象排除未行腎活檢患者，導(dǎo)致AKI發(fā)生率與實際存在差異；且為單中心回顧性隊列研究，預(yù)測模型還有待多中心大樣本數(shù)據(jù)進一步驗證；此外，本研究僅提取AKI發(fā)生前相關(guān)數(shù)據(jù)，未進行長期隨訪分析，對于AKI治療方式選擇及影響預(yù)后的危險因素需進一步研究。