何 昕，彭丹一慧，王晶晶，王紅琳，錢懿軼#

(1.云南省阜外心血管病醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650000；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南 昆明 650032；3.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650031)

以地高辛為代表的洋地黃類藥物是唯一兼具正性肌力作用和負(fù)性傳導(dǎo)作用的正性肌力藥，是心力衰竭治療的經(jīng)典藥物之一。Digitalis Investigation Group (DIG)試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，其具有改善心力衰竭、降低總住院率和再住院率的積極作用[1]。然而，因地高辛治療指數(shù)低、安全范圍窄、治療量和中毒量有重疊及個(gè)體差異大等問題，臨床應(yīng)用中易發(fā)生中毒。地高辛中毒反應(yīng)與其血藥濃度(serum digoxin concentration，SDC)密切相關(guān)[2]。因此，臨床應(yīng)用地高辛期間應(yīng)監(jiān)測SDC，有利于發(fā)現(xiàn)和診斷中毒反應(yīng)并及時(shí)調(diào)整給藥方案，避免或減少不良反應(yīng)，也有利于促進(jìn)個(gè)體化治療和臨床藥學(xué)實(shí)踐與發(fā)展[3]。本研究通過回顧性分析978例患者的SDC監(jiān)測結(jié)果，以期為臨床安全、有效用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013年1月至2018年1月監(jiān)測SDC的住院患者978例，其中男性561例，女性417例；年齡21～97歲，平均(71.10±16.34)歲，將患者按年齡分為≥65歲和<65歲兩組。

1.2 方法

所有患者給予地高辛片(規(guī)格：0.25 mg)0.125 mg，1日1次，監(jiān)測SDC前均連續(xù)服用7 d以上并達(dá)到穩(wěn)態(tài)。同時(shí)收集患者年齡、性別、聯(lián)合用藥、腎功能和中毒反應(yīng)等資料。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 檢測方法：采用酶放大免疫分析法測定SDC。VIVA-E全自動臨床化學(xué)分析儀、地高辛酶聯(lián)免疫試劑盒(貨號：4H019UL)為西門子公司生產(chǎn)，治療藥物監(jiān)測質(zhì)控品(BIO-RAD公司，商品名Lyphochek?，商品編號Trilevel #450)購于伯樂公司(貨號：57340)。SDC正常范圍為0.8～2.0 ng/ml。

1.3.2 腎功能：以肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)為指標(biāo)評價(jià)患者腎功能，Ccr≥70 ml/min為腎功能基本正常，Ccr<70 ml/min為腎功能受損。Ccr計(jì)算公式為，Ccr(ml/min)=[140-年齡(歲)]×體重(kg)/0.818×血清肌酐(μmol/L)(女性×0.85)[4]。

1.3.3 合并用藥：選取可能影響SDC和地高辛中毒反應(yīng)的其他心血管常用藥物進(jìn)行分析，包括β受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑、排鉀利尿劑、螺內(nèi)酯、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、硝酸酯類藥物、抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物、質(zhì)子泵抑制劑及非甾體抗炎藥等，其中排鉀利尿劑包括呋塞米、托拉塞米和噻嗪類利尿劑。

1.3.4 地高辛中毒反應(yīng)：判斷依據(jù)為用藥期間出現(xiàn)消化道癥狀，如惡心、嘔吐等；或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭暈、視覺改變等；或新的心律失常，常見室性期前收縮、快速性房性心律失常伴傳導(dǎo)阻滯等，無法用原有心臟病變及其他原因解釋；上述癥狀在地高辛停藥或減量后消失或緩解[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 SDC監(jiān)測結(jié)果

SDC監(jiān)測結(jié)果與中毒反應(yīng)情況見表1。978例患者平均SDC為(1.20±0.91) ng/ml，其中398例低于有效濃度(<0.8 ng/ml)，占40.70%；431例在有效濃度范圍內(nèi)(0.8～2.0 ng/ml)，占44.07%；149例達(dá)中毒濃度(>2.0 ng/ml)，占15.24%。發(fā)生地高辛中毒反應(yīng)30例，發(fā)生率為3.07%，其中SDC低于有效濃度患者未發(fā)生中毒反應(yīng)，有效濃度范圍內(nèi)患者發(fā)生中毒反應(yīng)13例(3.02%)，而SDC達(dá)中毒濃度患者中有17例(11.41%)出現(xiàn)中毒反應(yīng)。

表1 所有患者SDC監(jiān)測結(jié)果與中毒反應(yīng)Tab 1 Monitoring results of SDC and toxic response in all patients

2.2 各因素對SDC分布及中毒反應(yīng)影響的相關(guān)性分析

2.2.1χ2檢驗(yàn)：在SDC低于有效濃度下限的患者中，性別因素對SDC分布無明顯影響(P>0.05)，而年齡、聯(lián)合用藥種類和Ccr對SDC<0.8 ng/ml均存在顯著影響(年齡，P<0.05；聯(lián)合用藥種類、Ccr，P<0.001)。在SDC>有效濃度上限的患者中，性別和聯(lián)合用藥種類對SDC分布無明顯影響(P>0.05)，年齡和Ccr對SDC>2.0 ng/ml有明顯影響(年齡，P<0.05；Ccr，P<0.001)。在地高辛中毒反應(yīng)的患者中，除年齡因素外(P>0.05)，性別、Ccr和聯(lián)合用藥種類均對中毒反應(yīng)發(fā)生有明顯影響(性別，P<0.001；聯(lián)合用藥種類、Ccr，P<0.05)。發(fā)生中毒反應(yīng)的30例患者， SDC≤2.0 ng/ml的有13例(1.57%)，SDC>2.0 ng/ml的有17例(11.41%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。上述結(jié)果見表2。

表2 各因素與SDC分布和中毒反應(yīng)的相關(guān)性分析[例(%)]Tab 2 Correlation analysis of various factors with SDC distribution and toxic response[cases(%)]

2.2.2 Logistic回歸分析：對SDC<0.8 ng/ml的Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、聯(lián)合用藥種類未進(jìn)入回歸方程(P>0.05)，表明其對SDC<0.8 ng/ml無明顯影響；進(jìn)入回歸方程的變量為Ccr，腎功能受損患者SDC<0.8 ng/ml的概率為腎功能基本正?；颊叩?.361倍(P<0.001)。對SDC>2.0 ng/ml的Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡未進(jìn)入回歸方程變量(P>0.05)，表明其對SDC>2.0 ng/ml無明顯影響；進(jìn)入回歸方程的變量為Ccr，腎功能受損患者SDC>2.0 ng/ml的風(fēng)險(xiǎn)為腎功能基本正?；颊叩?.502倍(P<0.001)；結(jié)合對SDC<0.8 ng/ml的Logistic回歸分析，結(jié)果表明,腎功能受損患者SDC水平升高的風(fēng)險(xiǎn)較腎功能基本正?；颊吒摺χ卸痉磻?yīng)的Logistic回歸分析顯示，進(jìn)入回歸方程的變量為性別、聯(lián)合用藥種類和SDC>2.0 ng/ml，結(jié)果顯示，女性患者發(fā)生中毒反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)為男性患者的7.121倍(P<0.001)；與未聯(lián)合用藥患者相比，聯(lián)合用藥對中毒反應(yīng)的發(fā)生有明顯影響(P<0.05)，其中聯(lián)合應(yīng)用4種及以上藥物的患者中毒反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)為前者的9.713倍(P<0.05)，聯(lián)合應(yīng)用1～3種藥物也可能對中毒反應(yīng)發(fā)生有影響，其風(fēng)險(xiǎn)為前者的2.358倍，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；年齡未進(jìn)入回歸方程變量，表明其對地高辛中毒反應(yīng)無明顯影響(P>0.05)。上述結(jié)果見表3。

表3 SDC分布與中毒反應(yīng)的Logistic回歸方程變量Tab 3 Logistic regression equation variables of SDC distribution and toxic response

3 討論

本研究中978例患者的SDC監(jiān)測結(jié)果顯示，44.07%的患者在有效濃度范圍內(nèi)，40.70%的患者低于有效濃度下限，15.24%的患者超出有效濃度上限。SDC<0.8 ng/ml未出現(xiàn)中毒反應(yīng)，0.8～2.0 ng/ml有少數(shù)(3.02%)患者出現(xiàn)中毒反應(yīng)， SDC>2.0 ng/ml 有11.41%患者發(fā)生中毒反應(yīng)，提示高SDC水平與地高辛中毒風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且地高辛的治療作用和毒性反應(yīng)與SDC水平存在重疊，這一結(jié)果與DIG試驗(yàn)及其相關(guān)研究結(jié)論相符[2]。

本研究Logistic回歸分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)性別因素對SDC水平的影響；但對中毒反應(yīng)分析結(jié)果顯示，女性患者發(fā)生地高辛中毒反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是男性患者的7.121倍，這與相關(guān)研究報(bào)道的服用地高辛的女性患者較男性患者心力衰竭控制差、死亡風(fēng)險(xiǎn)高的觀點(diǎn)一致[6-8]。SDC和中毒反應(yīng)的性別差異可能與轉(zhuǎn)運(yùn)體、代謝酶及激素水平等因素的性別差異有關(guān)[9]，也可能與不同報(bào)道中研究對象及其病理生理情況和易感因素差異有關(guān)[10]，故這一差異及其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

老年患者因肝腎功能減退、伴隨疾病、聯(lián)合用藥和心肌細(xì)胞敏感性增加等影響，易發(fā)生SDC波動和地高辛中毒反應(yīng)[10-12]。本研究中≥65歲老年患者占70.14%，提示老年人為地高辛使用的主要人群。單因素相關(guān)性分析中，年齡因素的影響表現(xiàn)為≥65歲老年患者中高SDC水平者所占比例高于其他年齡段患者，但對中毒反應(yīng)無明顯影響，也未進(jìn)入Logistic回歸方程變量，這可能與本研究中毒反應(yīng)病例數(shù)較少有關(guān)。

Logistic回歸分析結(jié)果提示，Ccr對SDC有明顯影響，即腎功能受損患者SDC水平升高風(fēng)險(xiǎn)高于腎功能基本正?；颊撸赡芘c體內(nèi)地高辛主要以原形藥經(jīng)腎排泄有關(guān)，當(dāng)腎功能由于各種原因受損時(shí)，可使地高辛半衰期延長并蓄積[13]。盡管在本研究中，Ccr未進(jìn)入中毒反應(yīng)Logistic回歸分析的方程變量，但SDC水平升高甚至超出有效濃度范圍極易導(dǎo)致中毒反應(yīng)發(fā)生，故腎功能受損患者應(yīng)為SDC和地高辛療效監(jiān)測的重點(diǎn)對象[14-15]。

地高辛存在廣泛的藥物相互作用，既可通過多種途徑影響SDC，也可改變機(jī)體對地高辛的敏感性而引起中毒[14，16]。本研究中81.19%的患者聯(lián)合用藥，提示聯(lián)合用藥在服用地高辛患者中普遍存在。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥與中毒反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，與未聯(lián)合用藥患者相比，聯(lián)合應(yīng)用4種及以上藥物患者的中毒反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)為前者的9.713倍，聯(lián)合應(yīng)用4種以下藥物患者的中毒反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)亦有增加趨勢，提示中毒反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)隨聯(lián)合用藥種類增加而升高。本研究中，與地高辛聯(lián)合應(yīng)用頻數(shù)最高的3種藥物為排鉀利尿劑、螺內(nèi)酯和β受體阻斷劑，三者均可顯著影響地高辛藥動學(xué)和藥效學(xué)過程。包括呋塞米、托拉塞米和噻嗪類在內(nèi)的排鉀利尿劑易引起低鉀血癥，增強(qiáng)心肌對地高辛的敏感性和攝取量而增加后者的心臟毒性；螺內(nèi)酯抑制腎小管分泌地高辛使SDC顯著升高；β受體阻斷劑通過影響P糖蛋白介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和減慢房室傳導(dǎo)等增加地高辛毒性和SDC水平[17]。因此，監(jiān)測患者SDC的同時(shí)，還應(yīng)詳盡記錄用藥信息，選擇適宜的藥品與劑量。

本研究中有30例中毒反應(yīng)患者，其中13例患者的SDC在0.8～2.0 ng/ml有效濃度范圍內(nèi)，推測中毒反應(yīng)發(fā)生可能與該13例患者均聯(lián)合使用了排鉀利尿劑有關(guān)，導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂而促發(fā)地高辛中毒反應(yīng)。本研究中對中毒反應(yīng)的Logistic回歸分析結(jié)果顯示，SDC水平對中毒反應(yīng)發(fā)生有顯著影響，提示其為中毒反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。但SDC水平并非中毒反應(yīng)判定的唯一依據(jù)，也有報(bào)道SDC水平正?；蜉^低水平的患者仍出現(xiàn)中毒反應(yīng)[18]。藥物相互作用、腎功能情況及電解質(zhì)等均可能影響中毒反應(yīng)的發(fā)生，因此，臨床實(shí)際工作中需結(jié)合SDC水平、心電圖改變和患者癥狀等對服用地高辛的患者進(jìn)行全面監(jiān)測[10]。

此外，本研究收集的中毒反應(yīng)病例數(shù)有限，且未對具體聯(lián)合用藥品種及其他病理生理因素進(jìn)行分析，故仍有必要收集更多臨床監(jiān)測樣本進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，地高辛作為臨床常用的心力衰竭治療藥物，血藥濃度是反映其安全性和有效性的可靠指標(biāo)，受到性別、腎功能及聯(lián)合用藥等因素的影響。因此，在有條件的醫(yī)院開展SDC監(jiān)測可為臨床合理用藥提供依據(jù)。臨床藥師對SDC監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，綜合評估各因素對SDC和中毒反應(yīng)的影響，有利于為今后制訂地高辛個(gè)體化給藥方案提供科學(xué)依據(jù)，保障患者用藥的安全性和有效性，促進(jìn)臨床合理用藥與個(gè)體化醫(yī)療的實(shí)踐與發(fā)展。