孟 瑤，鄧 敏，周厚地，伉 奕

(1.重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校附屬第一醫(yī)院超聲科，重慶 400060； 2.重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400060； 3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶400037； 4.重慶市九龍坡區(qū)中醫(yī)院腦病科，重慶 400080)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是動脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生的重要因素?？寡“逅幠苡行У仡A(yù)防T2DM患者動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生[1-2]。目前，阿司匹林被列為心血管疾病高風(fēng)險糖尿病患者的一級預(yù)防藥物[1,3-4]。西洛他唑是一種可逆的選擇性磷酸二酯酶3抑制劑，存在于血小板和平滑肌細胞中，負責(zé)cAMP和cGMP的水解，能促進血小板活化、平滑肌收縮[5-7]。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)是評價動脈粥樣硬化性血管疾病的替代指標，頸動脈IMT與粥樣硬化斑塊、動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)展密切相關(guān)[8-9]。因此，本研究的目的是通過頸動脈超聲監(jiān)測T2DM患者的頸動脈IMT，比較西洛他唑與阿司匹林降低T2DM患者頸動脈IMT的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年7月至2016年12月重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬第一醫(yī)院收治的存在心血管事件風(fēng)險因素的T2DM患者312例。納入標準：(1)符合T2DM診斷標準[10]；(2)存在發(fā)生心血管事件高風(fēng)險因素的患者，這些因素包括高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變或黃斑水腫、白蛋白/肌酐比≥30 μg/mg及入組前6個月內(nèi)吸煙。排除標準：(1)1型糖尿病患者；(2)急性冠狀動脈綜合征、腦梗死及外周動脈疾病患者；(3)收縮壓>220 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓>120 mm Hg的高血壓患者；(4)美國紐約心臟病學(xué)會(American New York heart assocication，NYHA)心功能分級Ⅲ或Ⅳ級的充血性心力衰竭患者；(5)活動性消化性潰瘍、胃腸道出血及有出血傾向的患者；(6)慢性肝病或慢性腎臟疾病患者；(7)妊娠或哺乳期婦女；(8)貧血患者或手術(shù)患者；(9)入組前2周內(nèi)服用除阿司匹林、抗凝血藥、非甾體抗炎藥或溶栓藥以外的抗血小板藥的患者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準同意，患者或家屬均簽署了知情同意書。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為阿司匹林組(n=156)與西洛他唑組(n=156)。兩組患者基線臨床資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線臨床資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

阿司匹林組患者口服阿司匹林腸溶片(規(guī)格：100 mg)，1次100 mg，1日1次。西洛他唑組患者口服西洛他唑片(規(guī)格：50 mg)，1次100 mg，1日2次。兩組患者的觀察及治療周期均為3年。

1.3 觀察指標

(1)對患者進行隨訪，比較兩組患者基線，隨訪第1、2及3年的左側(cè)頸動脈平均IMT、左側(cè)頸動脈最大IMT(IMTmax)、右側(cè)頸動脈平均IMT與右側(cè)頸動脈IMTmax。頸動脈IMT采用PHILIPS SONOS 5500型多功能超聲診斷儀進行檢測，探頭頻率7.5 Hz，患者頭部后仰，偏向檢查頸動脈對側(cè)并呈45°角，左側(cè)與右側(cè)頸動脈均進行檢測。IMT為動脈內(nèi)膜垂直于中外膜間的距離，在頸外、頸內(nèi)、頸動脈近端20 mm處、頸動脈分叉處等5處采集數(shù)據(jù)，并取平均值。(2)記錄并比較基線與隨訪3年后兩組患者的臨床資料、他汀類藥物與抗高血壓藥使用情況；臨床指標水平，包括血紅蛋白(Hb)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、血清肌酐(SCr)、腎小球濾過率估計值(eGFR)、25羥維生素D3[25(OH)D3]及血管細胞黏附分子-1(vCAM-1)；死亡、主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線期及隨訪期間頸動脈IMT比較

基線期，阿司匹林組與西洛他唑組患者左側(cè)頸動脈平均IMT、左側(cè)頸動脈IMTmax、右側(cè)頸動脈平均IMT及右側(cè)頸動脈IMTmax比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨訪第1、2及3年，西洛他唑組患者左側(cè)頸動脈平均IMT、左側(cè)頸動脈IMTmax、右側(cè)頸動脈平均IMT及右側(cè)頸動脈IMTmax均較基線期明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但阿司匹林組患者第1、2及3年上述IMT指標與基線期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨訪第1、2及3年，西洛他唑組患者左側(cè)頸動脈平均IMT較阿司匹林組同期明顯降低；隨訪第2、3年，西洛他唑組患者左側(cè)頸動脈IMTmax較阿司匹林組同期明顯降低；隨訪第1、3年，西洛他唑組患者右側(cè)頸動脈平均IMT較阿司匹林組明顯降低；隨訪第3年，西洛他唑組患者右側(cè)頸動脈IMTmax較阿司匹林組明顯降低，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2、圖1。

表2 兩組患者基線期及隨訪期間IMT比較Tab 2 Comparison of IMT between two groups during baseline and follow-up period

2.2 兩組患者治療前后臨床指標水平比較

基線期，兩組患者臨床指標水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，西洛他唑組患者HDL-C水平(t=2.700，P=0.007)、25(OH)D3水平(t=4.605，P<0.007)及應(yīng)用他汀類藥物患者所占比例(χ2=6.741，P=0.009)均較本組基線明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，西洛他唑組患者HDL-C水平(t=2.354，P=0.019)、25(OH)D3水平(t=3.096，P=0.002)及應(yīng)用他汀類藥物患者所占比例(χ2=4.446，P=0.035)均較阿司匹林組同期明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。而阿司匹林組患者治療前后臨床指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后臨床指標水平比較Tab 3 Comparison of clinical indicators between two groups before and after treatment

A.左側(cè)頸動脈平均IMT；B.左側(cè)頸動脈IMTmax；C.右側(cè)頸動脈平均IMT；D.右側(cè)頸動脈IMTmax；與本組基線值比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05A. left-side carotid average IMT; B. left-side carotid IMTmax; C. right-side carotid average IMT; D. right-side carotid IMTmax; vs. the baseline value of this group, *P<0.05; vs. the control group during the same period, #P<0.05圖1 兩組患者基線期及隨訪期間IMT比較Fig 1 Comparison of IMT between two groups during baseline and follow-up period

2.3 兩組患者死亡、MACE及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

西洛他唑組與阿司匹林組患者各有1例死亡，兩組患者死亡率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.503，P=0.478)。阿司匹林組5例患者發(fā)生MACE，包括3例冠狀動脈疾病和2例腦

出血；西洛他唑組4例患者發(fā)生MACE，包括冠狀動脈疾病、腦梗死、腦出血和周邊血管疾病各1例；兩組患者MACE發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.094，P=0.759)。兩組患者頭痛、腸胃不適與胃腸道出血等不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者死亡、MACE及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of mortality, MACE and adverse drug reactions between two groups [cases(%)])

3 討論

本研究采用前瞻性、隨機對照方法比較了長期服用西洛他唑與阿司匹林對存在心血管事件高風(fēng)險因素的T2DM患者頸動脈IMT的影響。結(jié)果表明，西洛他唑組患者雙側(cè)頸動脈平均IMT、IMTmax較阿司匹林組明顯改善，應(yīng)用他汀類藥物患者所占比例也較阿司匹林組明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者的死亡率、MACE發(fā)生率與不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

頸部動脈血管彈性會隨著年齡增長而逐漸降低，血管內(nèi)壁漸進性受損，進而造成頸動脈IMT增厚，甚至?xí)l(fā)生血管壁粥樣硬化并形成斑塊。隨著疾病進展，血管會逐漸狹窄，血流灌注降低，造成患者腦部供血減少，最終引發(fā)缺血性腦血管疾病[11-12]。IMT升高是動脈粥樣硬化早期表現(xiàn)之一，IMT可以作為臨床上全身動脈粥樣硬化的指標。IMT升高與心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。頸動脈超聲是篩查腦卒中的重要技術(shù)，能夠無創(chuàng)、準確且快速地對頸動脈血流充盈程度、斑塊處管腔狹窄程度和IMT進行準確清晰的評價，通過篩查缺血性腦卒中的高危人群，為缺血性腦卒中的治療提供重要診斷信息[13-15]。

預(yù)防動脈粥樣硬化性疾病除了控制相關(guān)危險因素外，也可以進行藥物治療。美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會指南推薦的治療動脈粥樣硬化樣病變的抗血小板聚集藥包括西洛他唑、氯吡格雷和阿司匹林等。以上藥物都可以減少動脈粥樣硬化斑塊造成的腦卒中風(fēng)險[16]。西洛他唑分子式為C20H27N502，是抗血小板聚集藥，該藥適應(yīng)證除抗血栓外，還包括慢性動脈硬化閉塞癥，這可能與該藥能改變粥樣硬化斑塊成分、調(diào)脂和抑制血管內(nèi)膜增生密切相關(guān)[17]。

本研究結(jié)果表明，與阿司匹林相比，西洛他唑治療3年顯著提高了T2DM患者血清25(OH)D3水平。T2DM患者血清25(OH)D3水平降低與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[18]。維生素D缺乏癥是心血管疾病和全因死亡率的獨立預(yù)測因子[19]。維生素D缺乏可通過增加機體循環(huán)炎癥蛋白，增加患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險[20]。T2DM患者經(jīng)過西洛他唑治療后，25(OH)D3水平得到顯著改善，也進一步降低了發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險。

阿司匹林與西洛他唑均為抗血小板聚集藥，阿司匹林能夠提高機體合成內(nèi)皮細胞一氧化氮，抑制、阻斷血栓素A2誘導(dǎo)的血栓形成和血小板聚集，抑制血栓素合成，并抑制血小板環(huán)氧合酶活性，進而降低T2DM患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險。而作為新型的抗血小板聚集藥，西洛他唑主要通過抑制內(nèi)皮細胞上的磷酸二酯酶Ⅲ和血小板活性，提高細胞內(nèi)環(huán)磷腺苷及血小板水平，進而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。研究結(jié)果表明，西洛他唑抑制各種血小板聚集誘導(dǎo)劑的作用較阿司匹林更強，起效也更快。同時，西洛他唑還能夠調(diào)節(jié)血糖、提高HDL-C水平、降低TG水平和擴張血管[21]。Lee等[22]的研究評價了西洛他唑與阿司匹林對糖尿病患者冠狀動脈狹窄的影響，結(jié)果表明，西洛他唑組患者冠狀動脈狹窄顯著降低[(44.0±2.1)% vs. (40.4±2.5)%]，而阿司匹林組患者則保持不變[(38.9±2.1)% vs. (40.6±2.1)%]，同時西洛他唑組患者HDL-C水平顯著升高。本研究結(jié)果顯示，西洛他唑組患者HDL-C水平較阿司匹林組同期明顯升高(t=2.354，P=0.019)，與上述研究結(jié)果一致。

綜上所述，與阿司匹林比較，西洛他唑可以顯著降低存在心血管事件高風(fēng)險因素T2DM患者的頸動脈IMT，可以抑制粥樣硬化斑塊形成，并通過血管舒張和抗血小板改善動脈粥樣硬化。