周夏伶 何 偉

四川省廣安市人民醫(yī)院(638000)

圍絕經(jīng)期綜合征(PMS)是以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主的癥候群,首選激素替代治療(MHT)。MHT的核心為雌激素,關(guān)于MHT劑量大小的定義為基于雌激素的劑量,一般認(rèn)為口服戊酸雌二醇片0.65 mg/d或與之相當(dāng)為標(biāo)準(zhǔn)劑量MHT,但其安全性也受到質(zhì)疑[1]。本文主要分析3種不同劑量激素對(duì)PMS患者激素水平及糖脂代謝影響。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年6月－2018年11月本院收治的PMS患者120例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為超低劑量組、低劑量組、標(biāo)準(zhǔn)劑量組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①停經(jīng)≥6個(gè)月,且雌二醇(E2)水平＜110 pmol/L、卵泡刺激素(FSH)＞40 U/L；②存在絕經(jīng)相關(guān)癥狀要求治療,無MHT治療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮肌瘤直徑≥3 cm、子宮內(nèi)膜異位癥有明顯癥狀及體征者；②尚未控制的糖尿病或嚴(yán)重高血壓病、血栓栓塞性疾病者；③合并嚴(yán)重軀體疾病或近3個(gè)月內(nèi)有酒及藥物濫用史、依賴史；④近3個(gè)月服用過雌激素制劑或既往對(duì)試驗(yàn)藥物過敏者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬均對(duì)研究?jī)?nèi)容知情且簽署知情同意書。

1.2 研究方法

3組均服用戊酸雌二醇片(補(bǔ)佳樂,拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司,規(guī)格0.1 mg)1次/d,超低劑量組0.10 mg/次、低劑量組0.30 mg/次、標(biāo)準(zhǔn)劑量組0.60 mg/次,均口服黃體酮膠囊(益瑪欣,浙江仙琚制藥股份有限公司)100 mg/次,1次/d,共12 d。采用連續(xù)序貫用藥方案,以28 d為1個(gè)用藥周期,周期間無停藥間隔,每天服用戊酸雌二醇片,在第17 d加用孕激素至周期結(jié)束,共用藥6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①采用改良Kupperman評(píng)分評(píng)價(jià)治療有效率,評(píng)分下降≥80%為完全緩解,下降50%～79%為顯效,下降20%～49%為有效,下降＜20%為無效,有效率＝(完全緩解＋顯效＋有效)/總例數(shù)×100%；②治療前、治療結(jié)束時(shí)取空腹靜脈血,采用放射免疫法測(cè)定其黃體生成素(LH)、E2、FSH水平,采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹血糖(FBG)水平；③.超聲測(cè)定治療前、治療結(jié)束時(shí)子宮內(nèi)膜厚度(IMT)、竇卵泡數(shù)量(AFC)；④記錄不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0處理數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料以(%)表示,行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以()表示,行方差分析及LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

各組一般資料比較無差異(P＞0.05),見表1。

表1 各組一般資料比較()

表1 各組一般資料比較()

組 別 就診年齡(歲)絕經(jīng)年齡(歲)絕經(jīng)時(shí)間(月)超低劑量組(n＝40)48.2±4.8 46.1±4.8 14.6±1.6低劑量組(n＝40) 49.0±5.0 46.2±4.7 14.3±1.6標(biāo)準(zhǔn)劑量組(n＝40)48.8±4.9 46.4±4.8 14.4±1.5 F 0.278 0.032 0.321 P 0.758 0.968 0.726

2.2 治療有效率比較

低劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組治療有效率比較無差異(P＞0.05),但均高于超低劑量組(P＜0.05),見表2。

表2 各組治療有效率比較[例(%)]

2.3 生殖激素水平比較

治療后3組LH、FSH水平均下降,E2水平升高,且標(biāo)準(zhǔn)劑量組LH、FSH低于另外兩組、E2水平高于另外兩組,超低劑量組與低劑量組存在差異(均P＜0.05),見表3。

表3 各組生殖激素水平比較()

表3 各組生殖激素水平比較()

*與治療前比較 #與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較 ☆與低劑量組比較 P＜0.05

組別 LH(mIU/m L) 治療前 治療后FSH(U/L) 治療前 治療后E2(pmol/L) 治療前 治療后超低劑量組(n＝40) 43.75±4.41 35.64±3.71*#☆ 108.75±10.97 70.41±7.29*#☆ 71.03±7.25 84.33±8.59*#☆低 劑 量 組(n＝40) 43.82±4.39 30.19±3.18*# 107.29±11.58 64.33±6.57*# 70.89±7.11 130.46±14.27*#標(biāo) 準(zhǔn) 劑 量 組(n＝40) 43.80±4.43 24.76±2.53* 108.91±11.05 59.74±6.18* 70.94±7.17 185.43±19.31*F 交互＝157.134,組間＝6.478,時(shí)點(diǎn)＝117.290交互＝105.432,組間＝12.136,時(shí)點(diǎn)＝25.559交互＝472.273,組間＝25.776,時(shí)點(diǎn)＝36.421 P 交互＜0.001,組間＝0.007,時(shí)點(diǎn)＜0.001交互＜0.001,組間＜0.001,時(shí)點(diǎn)＜0.001交互＜0.001,組間＜0.001,時(shí)點(diǎn)＜0.001

2.4 糖脂代謝指標(biāo)比較

治療后TG、LDL-C、FBG水平標(biāo)準(zhǔn)劑量組最低,超低劑量組和低劑量組也有差異(均P＜0.05),見表4。

表4 各組糖脂代謝指標(biāo)比較(mmol/L，)

表4 各組糖脂代謝指標(biāo)比較(mmol/L，)

*與治療前比較 #與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較 ☆與低劑量組比較 P＜0.05

組別 TG 治療前 治療后LDL-C 治療前 治療后FBG 治療前 治療后超低劑量組(n＝40) 1.70±0.18 1.42±0.16*#☆ 3.31±0.36 3.10±0.35*#☆ 5.89±0.64 5.41±0.56*#☆低 劑 量 組(n＝40) 1.69±0.17 1.29±0.15*# 3.28±0.34 2.86±0.29*# 5.91±0.60 5.16±0.54*#標(biāo) 準(zhǔn) 劑 量 組(n＝40) 1.66±0.18 1.13±0.15* 3.34±0.37 2.43±0.29* 5.92±0.63 4.87±0.57*F 交互＝167.349,組間＝5.637,時(shí)點(diǎn)＝35.864交互＝238.794,組間＝8.964,時(shí)點(diǎn)＝47.568交互＝156.777,組間＝9.423,時(shí)點(diǎn)＝46.328 P 交互＜0.001,組間＝0.012,時(shí)點(diǎn)＜0.001交互＜0.001,組間＜0.001,時(shí)點(diǎn)＜0.001交互＜0.001,組間＜0.001,時(shí)點(diǎn)＜0.001

2.5 IMT、AFC指標(biāo)比較

治療后IMT、AFC水平低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組無差異(P＞0.05),但均高于超低劑量組(P＜0.05),見表5。

表5 各組IMT、AFC指標(biāo)比較()

表5 各組IMT、AFC指標(biāo)比較()

*與治療前比較 #與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較 ☆與低劑量組比較 P＜0.05

組別 IMT(mm) 治療前 治療后AFC(個(gè)) 治療前 治療后超低劑量組(n＝40) 2.08±0.24 4.26±0.45*#☆ 3.90±0.42 5.13±0.59*#☆低 劑 量 組(n＝40) 2.10±0.23 5.81±0.56* 3.94±0.41 5.67±0.62*標(biāo)準(zhǔn)劑量組(n＝40) 2.06±0.22 6.02±0.68* 3.91±0.42 5.94±0.73*F交互＝113.320,組間＝43.529,時(shí)點(diǎn)＝15.647 交互＝75.512,組間＝16.131,時(shí)點(diǎn)＝9.654 P交互＜0.001,組間＜0.001,時(shí)點(diǎn)＜0.001 交互＜0.001,組間＜0.001,時(shí)點(diǎn)＜0.001

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生比較

乳房脹痛、胃腸道不適、體重增加等發(fā)生率超低劑量組與低劑量組無差異(P＜0.05),但均低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組(P＞0.05),見表6。

表6 各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

目前MHT對(duì)緩解PMS患者絕經(jīng)相關(guān)癥狀效果已被廣泛認(rèn)可,但劑量問題尚未統(tǒng)一。部分學(xué)者[2]認(rèn)為低劑量激素替代治療效果較好,而也有學(xué)者[3]支持標(biāo)準(zhǔn)劑量治療,因此關(guān)于不同劑量MHT對(duì)PMS的效果及安全性仍值得探討。

本研究低劑量(0.30 mg/d)與標(biāo)準(zhǔn)劑量(0.60 mg/d)MHT對(duì)PMS患者療效均好于超低劑量(0.10 mg/d),與薛薇等[4]觀點(diǎn)相似。低劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量治療有效率未見差異,提示,低劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量MHT均可有效緩解PMS患者血管舒縮癥狀及外陰陰道癥狀,在選擇孕激素劑量時(shí)應(yīng)在保護(hù)子宮內(nèi)膜與不增加乳腺癌發(fā)病率方面平衡。標(biāo)準(zhǔn)劑量與低劑量MHT相比并未明顯提高效果,可能與標(biāo)準(zhǔn)劑量MHT預(yù)防絕經(jīng)后骨量丟失效果與低劑量MHT并未顯出差異,或標(biāo)準(zhǔn)劑量下PMS患者耐受性不足等有關(guān)[5]。提示,并非所有患者均適合標(biāo)準(zhǔn)劑量MHT,具體劑量需結(jié)合患者年齡、絕經(jīng)年限及個(gè)人具體情況選擇,還應(yīng)綜合考慮給藥途徑與孕激素選擇。

PMS的病因?yàn)轶w內(nèi)雌激素水平失衡,導(dǎo)致FSH升高,E2水平降低,其中E2水平高低在一定程度上反映著總體雌激素水平[6]。本研究顯示,治療后3組血清LH、FSH水平均下降,E2水平升高,表明激素的補(bǔ)充使性激素水平維持穩(wěn)定,在一定程度上減輕激素波動(dòng)對(duì)人體的影響[7]。標(biāo)準(zhǔn)劑量組治療后LH、FSH更低,而E2水平更高,說明標(biāo)準(zhǔn)劑量MHT在改善PMS患者生殖激素水平效果更好。補(bǔ)充戊酸雌二醇可緩解患者植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,孕激素可通過下丘腦－垂體以減少FSH與LH的分泌,此外對(duì)體內(nèi)激素分泌有一定負(fù)反饋?zhàn)饔肹8],雌孕激素聯(lián)用后有利于促進(jìn)垂體降低FSH與LH水平。

有研究顯示部分PMS患者也會(huì)伴隨糖脂代謝紊亂[9],本研究中治療后3組TG、LDL-C、FBG均有差異,且標(biāo)準(zhǔn)劑量組最低,表明應(yīng)用MHT能改善患者的糖脂代謝水平,標(biāo)準(zhǔn)劑量MHT改善效果最佳。AFC為測(cè)評(píng)卵巢儲(chǔ)備的指標(biāo),可反映卵巢儲(chǔ)備功能[10]；IMT則是評(píng)估子宮內(nèi)膜指標(biāo)。本研究中低劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組治療后IMT、AFC均高于超低劑量組,表明低劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量MHT在改善PMS患者卵巢功能、子宮功能方面效果最好。

本研究還發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)劑量MHT雖然在提高療效、改善生殖激素方面較優(yōu)異,但其安全性較低劑量、超低劑量差,可能是因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)劑量MHT時(shí)劑量過多產(chǎn)生不可避免的不良反應(yīng)。陰道異常出血與患者絕經(jīng)時(shí)間、內(nèi)外源性雌激素不同步直接相關(guān)。因此在采用MHT治療時(shí)應(yīng)加強(qiáng)患者對(duì)規(guī)律用藥的認(rèn)識(shí),提醒可能出現(xiàn)的副反應(yīng)。

綜上所述,超低劑量、低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量的MHT對(duì)PMS均有一定療效,標(biāo)準(zhǔn)劑量MHT在改善患者性激素、糖脂代謝指標(biāo)及IMT、AFC方面效果最佳,但增加了不良反應(yīng),患者耐受性差。因此在臨床工作中應(yīng)依據(jù)患者需求及實(shí)際情況合理選擇MHT劑量,達(dá)到理想治療效果。