查立超，李修霞，周斌，田藍(lán)天，曲騰飛，邱法波

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院腹膜后腫瘤外科，山東 青島 266003)

原發(fā)性腹膜后肉瘤(retroperitoneal sarcoma，RPS) 是一類原發(fā)于腹膜后間隙的間葉組織源性惡性腫瘤的統(tǒng)稱，此類腫瘤在臨床上發(fā)病率較低，但病理類型卻多達(dá)數(shù)十余種，其中最為常見的是脂肪肉瘤，此外，較為多見的病理類型還有平滑肌肉瘤、多形性未分化肉瘤、血管肉瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤等[1]，脂肪肉瘤根據(jù)其形態(tài)學(xué)及生物學(xué)特點(diǎn)又可分為高分化型、去分化型、黏液型/圓細(xì)胞型、多形型及混合型等5種病理亞型[2]。手術(shù)切除是目前治療RPS最主要的方式，但手術(shù)后的高復(fù)發(fā)率常導(dǎo)致此類病人的預(yù)后不良[3]。因此，研究RPS病人的預(yù)后及其影響因素對(duì)指導(dǎo)相應(yīng)病人的治療具有很大的助益。

研究表明，RPS 病人的5 年總體生存率 (overall survival，OS) 約為47%～70%，中位生存期多為45～60個(gè)月[4]，而具體到腹膜后脂肪肉瘤的病人，其5年OS 約為40%～60%，導(dǎo)致病人預(yù)后不佳的主要原因是腫瘤的高復(fù)發(fā)率[5]。RPS 復(fù)發(fā)的特點(diǎn)為腫瘤主要在原位復(fù)發(fā)，很少有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增加，復(fù)發(fā)時(shí)間逐漸縮短，再次手術(shù)的難度逐漸增加，最終病人因腫瘤難以切除而死亡[6]。對(duì)于RPS 預(yù)后的影響因素目前仍眾說紛紜，尚無明確的研究結(jié)果，本文通過分析總結(jié)國內(nèi)外研究RPS預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)，就相關(guān)研究現(xiàn)狀及進(jìn)展作一綜述。

一、病理類型

腫瘤病理類型是影響RPS預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不僅可影響病人的總體生存、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且可以影響腫瘤對(duì)周圍組織器官的侵襲性。與其他病理類型的肉瘤相比，去分化脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤對(duì)周圍組織器官的侵襲性更高[7]。

不同病理亞型的RPS術(shù)后生存期有較大差異，就脂肪肉瘤而言，惡性程度相對(duì)較低的高分化脂肪肉瘤的5年OS可達(dá)90%，與之相比，惡性程度較高的多形型脂肪肉瘤、黏液型脂肪肉瘤及去分化脂肪肉瘤預(yù)后則較差，5年OS分別為30%～50%、60%及75%[8-10]。平滑肌肉瘤、多形性未分化肉瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤、尤文肉瘤、血管肉瘤等與脂肪肉瘤相比預(yù)后更差[11]。尤文肉瘤對(duì)化療敏感，接受過化療的病人術(shù)后生存期更長，預(yù)后明顯優(yōu)于未接受化療者[1]。

此外，病理類型還與病人的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。不同病理類型的RPS具有不同的生物學(xué)特點(diǎn)，一般來說，惡性程度較高的腫瘤具有更高的原位復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。去分化脂肪肉瘤的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)均很高；高分化脂肪肉瘤和黏液型脂肪肉瘤具有較高的局部復(fù)發(fā)率，接近60%，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率非常低，其中高分化脂肪肉瘤轉(zhuǎn)移潛能最??；平滑肌肉瘤、孤立性纖維性腫瘤的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，但是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高，有報(bào)道稱孤立性纖維性腫瘤的長期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率可達(dá)40%[12]。侵襲性纖維瘤雖然形態(tài)學(xué)上缺乏惡性表現(xiàn)，但在生物學(xué)行為上具有易于局部復(fù)發(fā)的惡性特點(diǎn)[13]。多次復(fù)發(fā)的脂肪肉瘤往往具有異質(zhì)性，可發(fā)生亞型轉(zhuǎn)換，腫瘤呈分葉狀、多灶性可能是其主要原因，發(fā)生了異質(zhì)性的混合型脂肪肉瘤與原腫瘤相比惡性程度更高，預(yù)后更差[3]。

充分了解病理類型對(duì)RPS預(yù)后的影響有助于更加精確地對(duì)RPS病人進(jìn)行治療。對(duì)專業(yè)的腹膜后腫瘤外科醫(yī)師而言，應(yīng)針對(duì)不同病理類型的RPS采取不同手術(shù)方式，對(duì)組織學(xué)惰性的腫瘤如局部復(fù)發(fā)率高而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移罕見的高分化脂肪肉瘤，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高但局部復(fù)發(fā)率低的平滑肌肉瘤，可采用單純切除腫瘤等相對(duì)保守的手術(shù)方法；而對(duì)去分化脂肪肉瘤這類易于局部復(fù)發(fā)且可能遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病理類型，以及侵襲性纖維瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤等局部復(fù)發(fā)率高的病理類型，可采取擴(kuò)大切除鄰近器官等相對(duì)激進(jìn)的方法以期獲得更好的預(yù)后。此外，還應(yīng)結(jié)合單個(gè)病人的特征仔細(xì)考慮風(fēng)險(xiǎn)，與預(yù)期的腫瘤生物學(xué)進(jìn)行權(quán)衡，確定個(gè)體化的治療方案。

二、腫瘤級(jí)別

腫瘤級(jí)別是影響RPS 預(yù)后的另一重要因素。肉瘤的分級(jí)與其他類型腫瘤相比較為特殊，由于RPS少見，目前尚無針對(duì)RPS 專用的分級(jí)系統(tǒng)，目前對(duì)于RPS 的分級(jí)國際上多采用法國癌癥中心聯(lián)盟肉瘤學(xué)組(FNCLCC)制定的軟組織肉瘤分級(jí)系統(tǒng)，該分級(jí)方法可按腫瘤分化程度、核分裂像(高倍鏡視野，HPF)和鏡下腫瘤壞死分別評(píng)分，再計(jì)算總分(表1)[5]。按照FNCLCC 分級(jí)方法，RPS 可分為以下三級(jí)：1 級(jí)(低級(jí)別)，總分2～3 分；2 級(jí)(中級(jí)別)，總分4～5分；3級(jí)(高級(jí)別)，總分6～8分。腫瘤級(jí)別與病人的OS、無病生存率(disease-free survival，DFS)、局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)，低級(jí)別RPS 病人的OS 及DFS 明顯優(yōu)于中高級(jí)別RPS，

表1 軟組織肉瘤FNCLCC 分級(jí)方法

高級(jí)別脂肪肉瘤和低級(jí)別脂肪肉瘤的3 年DFS分別為20%和68%[14]；3級(jí)去分化脂肪肉瘤5年的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率達(dá)44%，而2級(jí)去分化脂肪肉瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率僅為9%[15]。

三、手術(shù)范圍

手術(shù)切除的范圍對(duì)RPS病人的預(yù)后至關(guān)重要。RPS治療的重點(diǎn)在于實(shí)現(xiàn)腫瘤的完整切除，完整切除腫瘤可使RPS病人的中位生存期達(dá)83個(gè)月，5年DFS達(dá)60%[16]。有報(bào)道認(rèn)為完整切除后3年DFS為73%，而未完全切除者的3年DFS則僅為43%[5]。

肉眼陽性切緣(R2切除)是導(dǎo)致RPS病人術(shù)后生存率低的重要原因，有研究指出，鏡下陽性切緣(R1切除)對(duì)3年DFS、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響與鏡下陰性切緣(R0切除)相比差別不大[17]，這提示了肉眼陰性切緣(R0及R1切除)是改善RPS局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要因素。RPS 是否獲得了肉眼陰性切緣(R0及R1切除)，在很大程度上是由外科醫(yī)師在術(shù)中根據(jù)腫瘤是否被完整切除而判定的，因此，外科醫(yī)師的診療經(jīng)驗(yàn)在RPS切除手術(shù)中起著至關(guān)重要的作用。專業(yè)的RPS診療中心擁有更為豐富的診療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)RPS的診治更為規(guī)范。有研究證明在病人診療量較大的腹膜后腫瘤診療中心進(jìn)行手術(shù)安全性更高、腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間更長[18]。美國MD 安德森腫瘤中心指出，每年進(jìn)行10例以上肉瘤切除術(shù)的診療中心與較好的預(yù)后相關(guān)[19]。因此，RPS 手術(shù)應(yīng)由專業(yè)的腹膜后腫瘤診療中心開展。

長期以來，許多外科醫(yī)師對(duì)如何確定RPS手術(shù)切除的范圍一直存有爭議，美國一些學(xué)者提倡對(duì)RPS進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)切除，即完整切除腫瘤，不包括鄰近正常的器官或組織，若術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯或累及鄰近周圍器官或組織時(shí)再將之切除[20]；而歐洲的學(xué)者則主張對(duì)RPS采取激進(jìn)的區(qū)域擴(kuò)大切除，即將腫瘤及鄰近未受侵犯的正常器官或組織一并切除[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，區(qū)域擴(kuò)大切除與標(biāo)準(zhǔn)切除相比可以降低RPS的局部復(fù)發(fā)率，標(biāo)準(zhǔn)切除的5年局部復(fù)發(fā)率為61%，而區(qū)域擴(kuò)大切除的5年局部復(fù)發(fā)率則僅為36%，尤其是1、2級(jí)腫瘤的5年局部復(fù)發(fā)率改善最明顯，但在OS方面，區(qū)域擴(kuò)大切除并無明顯獲益[22]。此外，由于RPS 毗鄰的器官較多，不可能將腫瘤鄰近的臟器全部切除，腫瘤對(duì)不同器官侵犯的可能性及程度各有不同，切除不同的臟器可能產(chǎn)生不同的并發(fā)癥，很難對(duì)其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化衡量，對(duì)鄰近器官的取舍也成為困擾外科醫(yī)師的一個(gè)難題[17]。

雖然聯(lián)合臟器切除的病人局部復(fù)發(fā)率更低，但是聯(lián)合臟器切除并未提升病人的OS，因此目前認(rèn)為RPS聯(lián)合切除鄰近器官的指征僅為在腫瘤直接侵犯時(shí)，未受累的鄰近器官應(yīng)予保留[1,23]。多數(shù)研究表明，通過聯(lián)合切除鄰近器官可以增加腫瘤完整切除的可能性，因此必要時(shí)可采取聯(lián)合器官切除以期實(shí)現(xiàn)腫瘤的根治性切除。RPS 聯(lián)合切除的器官主要有腎、結(jié)腸、小腸、胰腺等[3,24]。值得一提的是，國內(nèi)學(xué)者羅成華等認(rèn)為腹膜后發(fā)生脂肪肉瘤時(shí)，整個(gè)腹膜后脂肪組織均可能受到累及，這可能是導(dǎo)致腹膜后脂肪肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因，因此采用全腹膜后脂肪切除術(shù)來達(dá)到降低術(shù)中腫瘤殘留率的目的，即完整切除腫瘤的同時(shí)，將同側(cè)腹膜后脂肪全部切除[1]。本中心目前對(duì)腹膜后脂肪肉瘤多采用肉眼陰性切緣加全腹膜后脂肪切除，必要時(shí)聯(lián)合切除鄰近器官的手術(shù)方式，從近期療效看，這一方式并未增加手術(shù)并發(fā)癥，遠(yuǎn)期效果尚需進(jìn)一步研究。

四、其他影響因素

年齡、性別可能是影響RPS預(yù)后的另一因素，有研究表明年齡較小的病人及女性病人的OS更好，然而其原因目前尚不明確[25]。而在另外兩項(xiàng)研究中，年齡、性別均不是影響RPS 病人術(shù)后復(fù)發(fā)及DFS的危險(xiǎn)因素[3,16]。RPS直徑一般較大，有報(bào)道[17]稱在腫瘤直徑大于20 cm時(shí)與局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，但對(duì)OS無影響。腫瘤數(shù)目是影響預(yù)后的一個(gè)重要因素，RPS可在腹膜后呈多發(fā)性生長，手術(shù)中容易遺漏微小腫瘤灶。研究發(fā)現(xiàn)，約有20% 的RPS病人為腹膜后多發(fā)性腫瘤，腫瘤的多發(fā)性可作為病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多發(fā)病人的5年OS為31%，明顯低于單發(fā)病人的60%，且腫瘤的個(gè)數(shù)越多，預(yù)后越差[28]。

隨著研究的不斷深入，近年來一些研究將RPS病人的身體狀況、生活習(xí)慣，吸煙與飲酒史，手術(shù)中的無瘤原則，術(shù)中失血量，放療、化療、靶向治療、免疫治療等輔助治療等因素列為可能影響RPS預(yù)后的因素，甚至有從基因?qū)用妗⒚庖呓M化的角度分析預(yù)后的關(guān)系，但其對(duì)RPS預(yù)后的影響及機(jī)制尚不明確[24,29-31]。眾說紛紜的影響因素說明了RPS預(yù)后因素的復(fù)雜性，相關(guān)研究仍任重道遠(yuǎn)。

五、總結(jié)

綜上所述，RPS病人的預(yù)后主要與病理類型、腫瘤級(jí)別、手術(shù)范圍及腫瘤數(shù)目等因素有關(guān)。為了實(shí)現(xiàn)腫瘤的完整切除，必要時(shí)可聯(lián)合切除鄰近器官。由于手術(shù)切除的范圍主要由外科醫(yī)師采取個(gè)體化的治療方案綜合判定，因此RPS病人應(yīng)到專業(yè)的腹膜后腫瘤診療中心就診。由于RPS 的少見和特異性，單一的RPS診療中心進(jìn)行臨床研究難度很大，且很難獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。未來，相關(guān)研究還有賴于更多診療規(guī)范、經(jīng)驗(yàn)豐富的RPS診療中心的參與，開展多中心臨床研究。