梁裕積 賓雁飛 梁 毅 何志義

(1 欽州市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西欽州市 535000，電子郵箱：247546153@qq.com；2 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南寧市 530021)

急性纖維素性機化性肺炎(acute fibrinous and organizing pneumonia,AFOP)的概念由Beasley等[1]于2002年首次提出，其組織學(xué)特征主要表現(xiàn)為以“球型纖維蛋白”形式不均勻分布在肺泡腔的纖維蛋白。目前,未能明確此病變是已有特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP) 亞型的變異型還是僅僅出現(xiàn)于某些疾病中，因此在2013年美國胸科學(xué)會歐洲呼吸學(xué)會特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的國際多學(xué)科分類中[2]，AFOP尚不能作為IIP的獨立新亞型。但鑒于其在組織學(xué)表現(xiàn)上有其自身特征，在多學(xué)科確定其為獨立的IIP亞型前，將這些病理類型作為臨時的病理診斷仍有一定的臨床意義。AFOP的診斷需根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)、實驗室檢查及組織病理學(xué)結(jié)果，并排除其他可能伴隨的肺部疾病。在臨床中，AFOP極易被誤診。本文分析廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院近年來收治的2例AFOP患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理資料，以期提高對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者，男性，57歲，因“發(fā)熱伴右胸痛13 d”于2014年1月25日入院?；颊呷朐呵?3 d無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，伴右胸陣發(fā)性鈍痛。 2014年1月16日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院行胸部CT檢查提示右肺炎癥、右側(cè)胸膜輕度增厚，診斷為“肺炎”，給予頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療；發(fā)熱、胸痛癥狀無改善，并出現(xiàn)咳嗽、咳黃色濃痰，復(fù)查胸部CT提示兩肺炎癥、右側(cè)胸腔積液，病情加重，遂改為亞胺培南/西司他丁抗感染。患者癥狀仍無好轉(zhuǎn)，于1月25日到我院就診，擬“肺炎”收住我科。

入院查體：體溫37.0℃，脈搏99次/min，呼吸27次/min，血壓119/72 mmHg；皮膚黏膜無黃染，淋巴結(jié)無腫大，叩診雙肺清音，聽診雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕啰音；心率99次/min，心律齊，未聞及病理性雜音；腹部平坦，腹肌軟，腸鳴音正常，無杵狀指(趾)。入院后行相關(guān)實驗室檢查：血常規(guī)提示白細胞計數(shù) 11.1×109/L，中性粒細胞比例0.82；C反應(yīng)蛋白 105.4 mg/L；動脈血氣分析提示吸入氧濃度為0.29，pH 7.46，PaCO235 mmHg，PaO269 mmHg，SaO293%。完善肺功能檢查，結(jié)果見表1。診斷：社區(qū)獲得性肺炎。入院后先后使用五水頭孢唑林+左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦+萬古霉素、亞胺培南西司他丁鈉3種方案抗感染治療，患者仍有發(fā)熱、胸痛等癥狀。復(fù)查胸部CT可見右肺大片狀實變影及左肺斑片狀影(見圖1)，多次痰、血培養(yǎng)結(jié)果陰性。行纖維支氣管鏡檢查，支氣管黏膜咬檢病理檢查結(jié)果提示肺組織病變輕重不一，分布不一致，大部分肺組織可見間隔增寬，結(jié)締組織增生，肺泡腔內(nèi)可見纖維素樣滲出，呈球狀(見圖2)。肺泡灌洗液培養(yǎng)結(jié)果提示曲霉菌屬生長。根據(jù)病理檢查結(jié)果，診斷考慮為AFOP，合并肺部曲霉菌感染。2月26日開始給予伏立康唑(0.2 g/次，靜脈滴注，2次/d)及甲強龍(40 mg/次，靜脈滴注，1次/d)治療，患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰癥狀明顯減輕。3月2日復(fù)查胸部CT提示兩肺病灶及右側(cè)胸腔積液較前明顯吸收減少；3月6日復(fù)查肺功能較前改善?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，于3月9日出院。出院后停用伏立康唑及甲強龍，并改用醋酸潑尼松(20 mg/次，口服，1次/d)治療，癥狀無再發(fā)。3月26返院復(fù)查胸部CT提示兩肺病灶較前稍吸收，住院期間給予伊曲康唑(0.2 g/次，口服，2次/d)及甲強龍(30 mg/次，靜脈滴注，1次/d)治療。3月31日出院時繼續(xù)原方案伊曲康唑抗真菌，糖皮質(zhì)激素改用醋酸潑尼松片(30 mg/次，口服，1次/d)，5月8日劑量減至為20 mg(口服，1次/d)，6月1日劑量減至為15 mg(口服，1次/d)，以后每周減量5 mg直至停用。隨訪至今患者癥狀未再發(fā)。

表1 病例1入院時肺功能檢查結(jié)果

圖1 病例1肺部CT

圖2 病例1支氣管黏膜咬檢病理檢查結(jié)果(蘇木精-伊紅染色，×200)

1.2 病例2 患者，女性，28歲，因“反復(fù)發(fā)熱伴胸痛1月余、咳嗽咳痰25 d”于2017年12月28日入院?；颊哂?017年11月20日開始出現(xiàn)發(fā)熱，伴左后側(cè)胸壁刺痛，于2017年11月28日至12月18日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)提示白細胞計數(shù)23.68×109/L，中性粒細胞比值0.709，胸部X線檢查提示胸膜炎，診斷為“胸膜炎”。先后給予頭孢他啶、左氧氟沙星+多西環(huán)素等方案抗感染治療，但患者胸痛癥狀加重，出現(xiàn)咳嗽、咳痰，體溫最高39.0℃，且出現(xiàn)呼吸困難。12月9日查血常規(guī)提示白細胞計數(shù)29.88×109/L，中性粒細胞百分比0.863，胸部CT(圖3)提示兩肺炎癥、兩側(cè)胸腔積液并兩下肺膨脹不全。給予美羅培南(12月9～14日)、莫西沙星+多西環(huán)素(12月16～17日)抗感染，同時給予甲潑尼龍(12月12日起40 mg/次，靜脈滴注，1次/d； 12月15日開始改用80 mg/次，靜脈滴注，1次/d)抗炎，患者呼吸困難稍緩解，仍咳嗽，反復(fù)發(fā)熱，體溫最高達39.4℃。于2017年12月18日至我院急診就診，擬“肺炎”收入留觀病房。

入院查體：體溫37.7℃，脈搏95次/min，呼吸22次/min，血壓111/71 mmHg；神志清楚，急性病容，皮膚鞏膜輕度黃染；雙肺呼吸音粗，兩肺可聞及濕啰音，未聞及胸膜摩擦音；心界不大，心率95次/min，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音；全腹柔軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊。入院后查血常規(guī)白細胞計數(shù)25.90×109/L，中性粒細胞百分比0.879。復(fù)查胸部CT(圖3)提示兩肺炎癥、兩側(cè)胸腔積液，心包少量積液。入院診斷：發(fā)熱查因(肺部感染？結(jié)締組織??？血液系統(tǒng)疾病？)；肺炎。給予哌拉西林/他唑巴坦+左氧氟沙星(12月19～22日)+氟康唑(12月20～22日)抗感染，甲潑尼龍(12月22～26日為80 mg/次，靜脈滴注，2次/d；12月27日改為40 mg/次，靜脈滴注，2次/d)改善肺部纖維化等治療?；颊哂?2月25日出現(xiàn)呼吸急促、指脈氧下降，給予氣管插管呼吸機輔助呼吸后癥狀好轉(zhuǎn)。于12月26日行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，病理結(jié)果(圖4)提示符合肺組織急性滲出性炎改變，抗酸及過碘酸雪夫氏染色均陰性。12月28日轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科，查體：體溫37.6℃，脈搏103次/min，呼吸22次/min，血壓132/79 mmHg；神志鎮(zhèn)靜，貧血面容，皮膚鞏膜輕度黃染；右肺叩診呈濁音，左肺叩診呈清音，兩肺可聞及濕啰音；心率103次/min，心律齊；雙下肢中度凹陷性水腫。相關(guān)輔助檢查：12月28日查血常規(guī)提示白細胞計數(shù)20.58×109/L，中性粒細胞百分比0.942；C反應(yīng)蛋白59.05 mg/L；動脈血氣分析提示吸入氧濃度為0.42，pH 7.45，PaCO237 mmHg，PaO288 mmHg，SaO296%；補體C30.553 g/L，補體C40.059 g/L。12月29日骨髓穿刺結(jié)果提示為反應(yīng)性骨髓象，活檢未見明確腫瘤細胞，骨髓培養(yǎng)出人葡萄球菌。2017年12月31日、2018年1月5日兩次痰培養(yǎng)均提示鮑曼不動桿菌感染。2018年1月1日CT(圖3)提示兩肺炎癥，兩側(cè)胸腔積液，心包少量積液。1月8日血培養(yǎng)提示鮑曼不動桿菌感染。給予呼吸機輔助呼吸，抗感染(2017年12月28日至2018年1月3日使用替加環(huán)素+亞胺培南/西司他丁+伏立康唑，1月3～17日改用亞胺培南/西司他丁+萬古霉素+伏立康唑，1月18～21日改用頭孢哌酮舒巴坦+鹽酸米諾環(huán)素+萬古霉素+伏立康唑)，甲潑尼龍(40 mg/次，靜脈滴注，2次/d)抗炎等治療。1月12日、1月19日(圖3)復(fù)查肺部CT提示兩肺病灶逐漸吸收、好轉(zhuǎn)，1月22日轉(zhuǎn)呼吸內(nèi)科繼續(xù)治療。1月25日行肺功能檢查(見表2)：中重度限制性通氣功能障礙，舒張試驗陰性，彌散量、校準(zhǔn)彌散量中度減少，彌散率、校準(zhǔn)彌散率輕度減少。當(dāng)日停用伏立康唑及米諾環(huán)素，糖皮質(zhì)激素調(diào)整為醋酸潑尼松(20 mg，口服，每日1次)，1月29日復(fù)查CT(圖3)提示肺部病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定于1月30日出院。出院后遵囑服用醋酸潑尼松(20 mg/次，口服，1次/d；3月1日改為15 mg/次，口服，1次/d)?；颊?月5日回院復(fù)診，無發(fā)熱、胸痛、氣促等癥狀，復(fù)查CT(圖3)提示兩肺病灶基本吸收，左肺下葉內(nèi)基底段炎性結(jié)節(jié)。隨訪至2018年3月15日，患者無不適癥狀，仍服用醋酸潑尼松(15 mg/次，口服，1次/d)治療。

表2 病例2肺功能檢查結(jié)果

圖3 病例2肺部CT

圖4 病例2經(jīng)皮肺穿刺病理結(jié)果(蘇木精-伊紅染色，×400)

2 討 論

2002年，Beasley等[1]對17例急性/亞急性肺損傷患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，這些患者的病理表現(xiàn)為肺泡間隔可見淋巴細胞與漿細胞浸潤，肺泡腔內(nèi)大量纖維蛋白沉積，形成均質(zhì)嗜酸性的纖維蛋白球，部分纖維素球內(nèi)或周邊有新生的纖維組織，呈片狀分布，類似于機化性肺炎的組織結(jié)構(gòu)，但在病理改變上又與傳統(tǒng)的間質(zhì)性肺疾病(如彌漫性肺泡損傷、機化性肺炎及嗜酸性細胞肺炎等)有所不同，即無透明膜形成、無明顯的嗜酸性粒細胞浸潤、不形成肉芽腫，故命名為AFOP。AFOP既可以是特發(fā)性，也可以繼發(fā)于其他疾病，如感染(包括細菌、真菌、病毒等)、免疫性相關(guān)疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡[3])、造血干細胞或其他器官移植術(shù)后[4]、腫瘤[5]、藥物(如胺碘酮[6]、地西他濱[7]等)及職業(yè)暴露等。AFOP中纖維蛋白球形成的機制目前尚未完全明確，可能與彌漫性肺泡損傷中透明膜的形成類似[8]。纖維蛋白球及透明膜均源自肺泡毛細血管血漿中的纖維蛋白，肺泡損傷后，纖維蛋白由毛細血管內(nèi)滲進肺泡腔，隨著水分的呼出與吸收、干燥，纖維蛋白在肺泡內(nèi)壁貼附、沉著，形成均質(zhì)的透明膜。纖維蛋白球的形成與此相似，考慮AFOP的發(fā)病機制為各種原因(原發(fā)或繼發(fā))導(dǎo)致肺泡損傷、肺泡壁毛細血管通透性增加、纖維蛋白滲出后附壁沉著形成纖維蛋白球。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，此病理形態(tài)既可存在于各類型的肺損傷中，也可與其他組織學(xué)改變混合存在，臨床過程差異較大[9-12]。因此目前對于是否將其作為獨立的一類疾病，或者歸為可與多種病變并存的組織學(xué)改變，仍存在較大爭議。

AFOP可急性或亞急性起病，急性起病通常在1周內(nèi)，亞急性起病病程1周至3個月，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽咳痰、胸痛及呼吸困難等呼吸道癥狀，但缺乏特異性。實驗室檢查結(jié)果常有外周血常規(guī)白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白升高，動脈血氣分析表現(xiàn)為低氧血癥。本文兩例患者均為特發(fā)性起病，未找到相關(guān)病因，臨床表現(xiàn)均以發(fā)熱、胸痛為主要癥狀，均出現(xiàn)低氧血癥，且病例2的白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白明顯升高。AFOP的胸部X線表現(xiàn)為以雙下肺為主的浸潤影[1]，而胸部CT初期表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃影、斑片狀密度增高影，若病情加重則進展為大片狀實變影伴支氣管充氣征，以雙肺基底部多見，而少部分患者可表現(xiàn)為孤立結(jié)節(jié)影、網(wǎng)格狀陰影[13-14]。本文兩例患者肺部CT均可見大片狀滲出性病灶以及支氣管含氣征，表現(xiàn)與大葉性肺炎相似，但抗感染治療之后患者癥狀無緩解，而經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后肺部病灶吸收。

由于AFOP的臨床表現(xiàn)及胸部影像學(xué)無特異性，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需將臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點及病理相結(jié)合進行診斷，其中病理結(jié)果是診斷的關(guān)鍵。其病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：大塊肺組織中見肺泡內(nèi)纖維素沉積并形成纖維蛋白球，同時纖維蛋白沉積在肺泡相連或鄰近的肺泡管和細支氣管內(nèi)，形成機化的疏松結(jié)締組織。2010年以前獲取病理組織的方法主要是開胸肺活檢，雖然獲得的組織病理結(jié)果更可靠，但因創(chuàng)傷及風(fēng)險較大，現(xiàn)在已較少應(yīng)用于臨床。2010年開始多采用經(jīng)皮肺穿刺、經(jīng)胸腔鏡下肺活檢和經(jīng)支氣管肺活檢的方法[15]。本文2例患者分別采用纖維支氣管鏡以及經(jīng)皮肺活檢取樣行病理診斷，均可見肺泡內(nèi)有大量纖維組織，符合AFOP的病理表現(xiàn)，臨床治療與轉(zhuǎn)歸進一步證實了本研究的兩例患者均為AFOP。

糖皮質(zhì)激素是治療AFOP的主要方案，但目前尚無統(tǒng)一的治療劑量與療程，不同文獻報道的劑量與療程各不相同[16]。多數(shù)臨床工作者根據(jù)患者的肺部病變范圍、進展，以及呼吸等情況調(diào)整糖皮質(zhì)激素用量和療程。急性起病的AFOP患者對糖皮質(zhì)激素療效差，容易進展為呼吸衰竭，死亡率高[17-19]，需呼吸機輔助通氣治療，而亞急性起病者的糖皮質(zhì)激素療效、預(yù)后相對較好[20-22]，但在激素減量的過程中容易復(fù)發(fā)[23]。本文2例患者均為亞急性起病，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后預(yù)后均相對較好。

總之，AFOP在臨床中不常見，臨床表現(xiàn)無特異性，影像學(xué)與社區(qū)獲得性肺炎、隱源性機化性肺炎等較為相似，極易被誤診，急性起病對糖皮質(zhì)激素效果欠佳，而亞急性起病對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。AFOP具有獨特的病理特征，目前對于其是否為獨立的疾病實體仍然有爭議，臨床報道也相對較少，尚未引起臨床醫(yī)師的重視。對于發(fā)熱和影像學(xué)表現(xiàn)為肺部實變影的疑診社區(qū)活動性肺炎患者，常規(guī)抗生素?zé)o效時，臨床醫(yī)師在鑒別診斷時需要考慮AFOP的可能；明確診斷需依據(jù)臨床-影像-病理學(xué)結(jié)果，選擇合適的肺活檢及組織病理學(xué)檢查是明確診斷的關(guān)鍵。