周 靜 胡文靜, 閆 婧 謝 麗
( 1 南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇省南京市 210008,電子郵箱:zhoujing7876@163.com; 2 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心腫瘤科,江蘇省南京市 210008)
【提要】 保乳手術(shù)聯(lián)合輔助放療是早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。近年來(lái),移動(dòng)式術(shù)中放射治療(IORT)設(shè)備的研發(fā)極大地促進(jìn)了IORT的發(fā)展。IORT由于具有時(shí)效性好、僅需單次治療和可保護(hù)正常器官組織等優(yōu)勢(shì),在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。IORT可替代術(shù)后輔助外照射放療,術(shù)中單次放療患者局部復(fù)發(fā)率雖仍有待提高,但其總生存期不亞于術(shù)后輔助外照射放療;IORT還可用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危乳腺癌保乳術(shù)患者的術(shù)后瘤床補(bǔ)量。本文將對(duì)IORT的發(fā)展以及其在乳腺癌中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。
乳腺癌是女性最常見(jiàn)的腫瘤,也是全球第二大常見(jiàn)腫瘤。隨著全球乳腺癌發(fā)病率的上升[1],人們對(duì)乳腺癌的重視程度也越來(lái)越高。B超、鉬靶以及X線等檢測(cè)手段的應(yīng)用也使得早期乳腺癌的檢出率有所提高[2]。隨著乳腺癌患者對(duì)生活質(zhì)量以及術(shù)后美觀效果要求的提高,保乳手術(shù)聯(lián)合放療成為患者更偏好的選擇。保乳治療被認(rèn)為是早期乳腺癌患者有效的治療選擇[3-4];保乳手術(shù)后放療標(biāo)準(zhǔn)模式為全乳照射,該放療模式大大降低了乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提高了生存率[5]。隨著生存期的延長(zhǎng),放射治療的長(zhǎng)期毒性、便捷性以及患者依從性逐漸受到重視。近年來(lái),加速部分乳房照射(accelerated partial breast irradiation,APBI)在部分低危乳腺癌患者中可替代全乳照射,成為美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦的治療模式[6]。術(shù)中放射治療(intraoperative radiotherapy,IORT)是APBI的一種放療形式,于20世紀(jì)60年代首次應(yīng)用于臨床[7],是指在手術(shù)過(guò)程中對(duì)腫瘤瘤床、殘存病灶和淋巴引流區(qū)等部位施行近距離、單次、大劑量照射的一種放療方法[8]。近年來(lái)隨著IORT設(shè)備及術(shù)中麻醉管理技術(shù)的快速發(fā)展,IORT迅速發(fā)展,成為治療多種腫瘤的有效手段之一,如局部晚期和復(fù)發(fā)性直腸癌、腹膜后肉瘤、胰腺癌、早期乳腺癌、婦科和泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤[9]。本文將對(duì)IORT的發(fā)展以及其在乳腺癌中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。
乳腺癌的術(shù)后輔助放療是依據(jù)乳腺癌手術(shù)方式的不斷進(jìn)步而發(fā)展的。IORT放射探頭僅數(shù)毫米寬,即便在小切口乳腺癌手術(shù)中也能靈活應(yīng)用。搭配精確定位系統(tǒng)及立體定向頭架,可對(duì)多種腫瘤的瘤床、殘存瘤灶、外浸區(qū)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移引流區(qū)進(jìn)行IORT[10]。因此,對(duì)乳腺癌行IORT在理論上具有鮮明的優(yōu)勢(shì)。
1.1 生物學(xué)效應(yīng)高 乳腺癌為放療中度敏感腫瘤,有研究認(rèn)為乳腺癌細(xì)胞α/β值約為4[11],提示與放療敏感腫瘤相比,其對(duì)低劑量的放療不敏感,而更容易在單次單劑量放療中獲益。由于IORT可有效地保護(hù)正常組織,故可采用單次大劑量放療,其生物學(xué)效應(yīng)高于相同劑量的外照射常規(guī)分割,約為其1.2~2.5倍[12]。
1.2 時(shí)效性優(yōu) IORT的第二個(gè)優(yōu)勢(shì)在于時(shí)效性,其能夠與手術(shù)同時(shí)進(jìn)行。一方面,手術(shù)本身可有效減小腫瘤體積,降低腫瘤乏氧細(xì)胞的比例,從而提高IORT的生物學(xué)效應(yīng);而對(duì)復(fù)發(fā)高危區(qū)域盡早于術(shù)中予以放射治療,可降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[13]。其次,IORT可降低手術(shù)本身及術(shù)后組織修復(fù)、瘢痕牽拉等導(dǎo)致的瘤床移位風(fēng)險(xiǎn)[14],從而最大程度對(duì)瘤床施行精確放射治療。
1.3 安全性良好 IORT可以最大限度地通過(guò)物理遮擋等方法,將正常組織排除在射野之外;確定靶區(qū)后,標(biāo)靶直接接觸需要照射的區(qū)域,彌補(bǔ)了瘤床漏照的缺陷,提高了放療的靶向性和精確性[13]。此外,無(wú)論IORT采用的是電子線還是低能X線、γ射線,均能夠在治療表面達(dá)到較高劑量,而在達(dá)到最大劑量點(diǎn)深度后射線能量急劇衰減。這樣的靶區(qū)劑量分布符合腫瘤浸潤(rùn)生物學(xué)特點(diǎn),在高危區(qū)域劑量較為均勻,病灶旁的正常組織器官則照射較少,能有效保護(hù)正常組織,從而減少放射治療對(duì)瘤床外組織的副作用。
1.4 患者接受度高 IORT采用單次較大劑量放療,可以減少術(shù)后放療的次數(shù)、縮短放療總時(shí)間,不僅增加患者對(duì)放射治療的依從性,也在一定程度上減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)[15-16]。乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)放療模式包括標(biāo)準(zhǔn)劑量放療以及推進(jìn)到瘤床的附加劑量放療,影響術(shù)后乳房的美觀度,而IORT作為標(biāo)準(zhǔn)放療模式的一種替代治療方法,更能滿足患者對(duì)乳房外觀上的美容需求[10]。
1.5 復(fù)發(fā)率低 手術(shù)會(huì)引起腫瘤細(xì)胞播散、機(jī)體免疫降低、微環(huán)境改變,手術(shù)引起的應(yīng)激狀態(tài)將促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。已有體外試驗(yàn)證實(shí),手術(shù)傷口滲液可促進(jìn)部分乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng),促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞群增殖,但是接受IORT的患者,其手術(shù)傷口滲液的上述促進(jìn)作用明顯減弱[18]。IORT能改變手術(shù)傷口液體的成分和生物活性,誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂和旁觀者因子釋放,從而介導(dǎo)了輻射的基因毒性效應(yīng),削弱了手術(shù)傷口液對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的刺激作用,這可能為IORT復(fù)發(fā)率低的因素之一[19]。
目前乳腺癌保乳術(shù)后接受30次(共6周)的外照射仍然是傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)保乳術(shù)患者采用IORT來(lái)施行APBI,從而減少術(shù)后放療的次數(shù),是IORT最有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[20]。乳腺癌保乳術(shù)后90%的鏡下殘留病灶均分布于瘤床周圍直徑4 cm范圍以內(nèi),這一范圍為術(shù)后復(fù)發(fā)高危區(qū)域。IORT對(duì)此有兩種治療模式:對(duì)于局部復(fù)發(fā)低危的患者可以采用IORT替代術(shù)后全乳腺放療;對(duì)于局部復(fù)發(fā)高?;颊叨裕琁ORT可以作為瘤床局部推量的手段[21]。研究表明,保乳術(shù)后真正局部復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后40至65個(gè)月[22]。因此,術(shù)后放療與IORT對(duì)比觀察時(shí)間往往需要大于5年。
2.1 IORT替代全乳照射案例回顧 回顧2007年1月至2019年9月的臨床試驗(yàn)研究,以“breast cancer”“radiotherapy”“IORT”“Intraoperative radiotherapy”和“external beam radiotherapy”為主題詞及其自由詞在PubMed、Embase、Cochrane以及ClinicalTrial數(shù)據(jù)庫(kù)上檢索(檢索僅限于前瞻性臨床試驗(yàn)的英文報(bào)告),對(duì)檢索出的文章進(jìn)行篩選,最終篩選出4篇文章共4項(xiàng)臨床試驗(yàn),此4項(xiàng)臨床試驗(yàn)均為對(duì)比IORT與體外放射治療療效的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(試驗(yàn)均已經(jīng)完結(jié))[23-26],均已完成充分的隨訪,記錄了觀察組與對(duì)照組的局部復(fù)發(fā)率及5年生存率(見(jiàn)表1)。從局部復(fù)發(fā)率可以看出四項(xiàng)試驗(yàn)中IORT組的局部復(fù)發(fā)率與體外放療組相比并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。我們利用Stata 13.0軟件分析了兩組局部復(fù)發(fā)率及5年生存率,兩組的上述指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(見(jiàn)圖1~圖2)。由此看出,IORT的局部復(fù)發(fā)率和5年生存率并不劣于體外放療。
表1 乳腺癌IORT與體外放射治療對(duì)比研究
圖1 局部復(fù)發(fā)率對(duì)比的Meta分析森林圖(注:LR為局部復(fù)發(fā))
圖2 5年生存率對(duì)比的Meta分析森林圖
Takanen等[27]開(kāi)展的一項(xiàng)術(shù)中行電子線放射治療的758例乳腺癌患者的回顧性研究中,根據(jù)年齡和腫瘤特征(大小、邊緣、分級(jí)、激素受體狀態(tài)、組織學(xué)因素、淋巴結(jié)狀態(tài))及影響預(yù)后的作用大小將患者分為適合IORT組(年齡≥50歲,非小葉類型,腫瘤<2 cm,pN0或pNmic,Ki67<20%,非三陰性乳腺癌,且G1~G2級(jí))及不適合IORT組,比較了兩組患者的再發(fā)腫瘤率和新發(fā)腫瘤率,結(jié)果顯示,適合IORT組患者術(shù)后5年患側(cè)乳腺再發(fā)腫瘤率為0.6%,新發(fā)乳腺癌率為1.1%,均低于不適合IORT組患者的患側(cè)乳腺再發(fā)腫瘤率(6.9%)和新發(fā)乳腺癌率(4.7%),提示可以基于上述適合IORT組的分組條件來(lái)判斷乳腺癌患者是否適合進(jìn)行全劑量電子線IORT。
2.2 IORT替代術(shù)后瘤床補(bǔ)量 對(duì)于有高危因素的保乳術(shù)患者,單次大劑量IORT能夠精準(zhǔn)定位瘤床并進(jìn)行局部推量[28]。有學(xué)者對(duì)1 109例未經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)選擇的保乳手術(shù)患者進(jìn)行了術(shù)中10 Gy電子線照射及術(shù)后50~54Gy全乳放療,平均隨訪73.3個(gè)月,僅發(fā)現(xiàn)16例患者復(fù)發(fā),乳腺內(nèi)局控率達(dá)到99.2%[29]。還有學(xué)者對(duì)299例復(fù)發(fā)高危患者采用術(shù)中低能量(20 Gy)X線瘤床推量放療聯(lián)合術(shù)后45~50 Gy全乳放療,能夠?qū)?年乳腺內(nèi)復(fù)發(fā)率控制在2.67%以下[30]。另一項(xiàng)小樣本試驗(yàn)則發(fā)現(xiàn),采用術(shù)中低能量(18~20 Gy)X線放療推量聯(lián)合術(shù)后全乳放療治療乳腺癌患者,3年與5年局部復(fù)發(fā)率均在3%左右[31]。IORT作為瘤床局部推量技術(shù)在各研究中結(jié)果較一致:IORT可以進(jìn)一步降低局部復(fù)發(fā)率。
2.3 副反應(yīng) 安全性一直是IORT研究領(lǐng)域中備受關(guān)注的問(wèn)題。事實(shí)上,目前幾乎所有的研究均提示IORT對(duì)傷口愈合延遲、局部感染及治療相關(guān)的死亡率等急性期副反應(yīng)無(wú)明顯影響[32]。研究顯示,IORT與常規(guī)分割治療的傷口愈合延遲發(fā)生率無(wú)明顯差異,但是IORT可顯著減少由放療引起的3~4級(jí)皮膚反應(yīng)[23];然而遠(yuǎn)期副反應(yīng)(包括放射野內(nèi)乳腺組織纖維化/硬化、全乳照射聯(lián)合局部加量)的發(fā)生率明顯低于全劑量IORT[33]。IORT應(yīng)用于乳腺美容方面也尚未見(jiàn)不良影響。Corica等[34]調(diào)查了澳大利亞西部3個(gè)醫(yī)療中心126例乳腺癌患者的生活質(zhì)量及對(duì)乳腺癌術(shù)后乳腺外觀的滿意度,發(fā)現(xiàn)雖然IORT組與外照射組患者,對(duì)乳腺美容度的評(píng)價(jià)類似,但是術(shù)后6個(gè)月及1年,IORT組患者的乳腺相關(guān)生活質(zhì)量明顯優(yōu)于外照射組。因此可以認(rèn)為IORT對(duì)于保乳手術(shù)患者是安全的。
3.1 劑量探索 乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與分化程度、腫瘤大小、分子分型等密切相關(guān)[20],臨床上需要根據(jù)患者的上述腫瘤生物學(xué)特征調(diào)整放射劑量。一項(xiàng)納入了199例早期乳腺癌患者的研究顯示,對(duì)于腫瘤直徑小于1 cm的乳腺癌患者,術(shù)中予以18 Gy的電子線照射,5年復(fù)發(fā)率未見(jiàn)明顯提高,提示對(duì)于早期乳腺癌的降劑量放療是安全的[35]。對(duì)于耐受較差的早期乳腺癌患者,可以選擇降低放療劑量,即降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)又提高了患者的依從性。
3.2 適應(yīng)性探索 研究顯示,美國(guó)放療協(xié)會(huì)制定的早期乳腺癌保乳術(shù)后部分乳腺加速放療標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于是否建議行IORT具有一定的參考價(jià)值[36]。也有研究采用21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估IORT治療后的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),發(fā)現(xiàn)大多數(shù)根據(jù)臨床特征選擇IORT的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低[37]。此外,術(shù)前行乳腺M(fèi)RI對(duì)保乳手術(shù)是否聯(lián)合IORT有一定的參考價(jià)值,有助于檢出額外的病灶以制訂更為有效的手術(shù)方案與放療策略[38]。
IORT在理論上較術(shù)后放療具有明顯優(yōu)勢(shì),多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果均表明早期乳腺癌保乳手術(shù)聯(lián)合IORT安全有效:對(duì)于低?;颊撸琁ORT可替代保乳術(shù)后的輔助放療;對(duì)于高?;颊撸琁ORT可作為瘤床補(bǔ)量,提高放療局控率。未來(lái)IORT的研究方向一方面在于制訂個(gè)體化治療策略,另一方面在于適應(yīng)證的選擇,通過(guò)分子分型及影像學(xué)預(yù)后模型的探索以明確。今后還需開(kāi)展更多的前瞻性大樣本臨床研究,以證實(shí)低危乳腺癌患者接受IORT將具有與外照射相當(dāng)?shù)寞熜腋狈磻?yīng)發(fā)生率更低這一結(jié)論。