馬付堅(jiān) 楊 斌 潘春紅

(廣西百色市人民醫(yī)院1 內(nèi)分泌科，2 產(chǎn)科，百色市 533000，電子郵箱：c6268@163.com)

妊娠過(guò)程中母體的一系列生理變化均對(duì)甲狀腺功能造成影響，而甲狀腺功能紊亂可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局及后代的神經(jīng)系統(tǒng)、智力發(fā)育異常。由于妊娠期母體的甲狀腺功能水平與一般正常人群不同，因此對(duì)其甲狀腺功能參考值不能采用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。鑒于各地區(qū)碘攝入量有所差異，加之各實(shí)驗(yàn)室測(cè)定甲狀腺激素的方法不同，因此以特定的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法制定本地區(qū)妊娠各期甲狀腺激素水平參考值十分必要。本研究分析5 842例不同妊娠期孕婦的甲狀腺功能情況，并建立本實(shí)驗(yàn)室的血清游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)的參考值范圍，為了解本市或本地區(qū)妊娠期婦女的甲狀腺功能提供參考，從而準(zhǔn)確并及時(shí)診斷妊娠期婦女甲狀腺功能異常。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012～2018年在百色市人民醫(yī)院進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢的孕婦5 842例，常住地為百色市，均為單胎妊娠者，妊娠期間無(wú)服用藥物史，排除妊娠前的甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退癥(甲減)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及有其他代謝性疾病者。孕婦年齡18～48(29.59± 5.36)歲，孕周為9～38(14.87±4.55)周，其中孕周≤12周(T1期，妊娠早期)3 364例，孕期13～28周(T2期，妊娠中期)2 310例，孕期>28周(T3期，妊娠晚期)168例。

1.2 甲狀腺功能指標(biāo)檢測(cè)方法 抽取空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min分離血清，當(dāng)天檢測(cè)血清FT4、TSH。采用Abbott i2000 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀，檢測(cè)方法為吖啶酯化學(xué)發(fā)光法， 試劑和相應(yīng)校準(zhǔn)品均由Abbott公司提供(FT4、TSH 產(chǎn)品批號(hào)：06508UI00、06072UI00)， 質(zhì)控品為Randox公司提供的低、中、高值3個(gè)不同水平質(zhì)控血清。

1.3 甲狀腺功能異常的診斷 根據(jù)2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[1](以下簡(jiǎn)稱指南)中，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院范海霞課題組使用Abbott公司生產(chǎn)試劑檢測(cè)后提供的中國(guó)孕婦血清TSH、FT4參考值范圍，評(píng)估納入孕婦的甲狀腺功能。妊娠期臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕婦血清TSH水平>妊娠期參考值范圍上限，而血清FT4水平<妊娠期參考值下限；妊娠期亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕婦血清TSH水平>妊娠期參考值范圍上限，而血清FT4水平在妊娠期參考值范圍內(nèi)；妊娠甲亢綜合征診斷：血清FT4>妊娠期參考值范圍上限，TSH<妊娠期參考值下限。

1.4 妊娠期單純性低甲狀腺素血癥的診斷 根據(jù)指南[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠期單純性低甲狀腺素血癥定義為血清TSH水平正常，F(xiàn)T4水平低于參考值范圍的第5或第10百分位數(shù)，其中FT4水平參照指南中范海霞課題組提供的FT4參考值范圍[1]。

1.5 妊娠期血清FT4及TSH參考值范圍的建立 參考指南所建議的建立妊娠期特異性血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值需滿足的標(biāo)準(zhǔn)，排除甲狀腺相關(guān)疾病[甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退癥(甲減、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等)]后，納入TSH處在正常值范圍(指南中范海霞課題組提供的參考值范圍)的孕婦，采用百分位數(shù)法估計(jì)參考值范圍，計(jì)算95%界值P2.5和P97.5。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以中位數(shù)(四分位距)表示，組間比較采用多個(gè)獨(dú)立樣本比較的Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示。有P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各期孕婦甲狀腺功能異常檢出情況 參照指南中的標(biāo)準(zhǔn)，3 364例T1期孕婦中，檢出妊娠甲亢綜合征54例(1.61%)，亞臨床甲減92例(2.73%)；2 310例T2期孕婦中，檢出亞臨床甲減檢出57例(2.47%)；168例T3期孕婦中，檢出亞臨床甲減檢出3例(1.79%)。

2.2 各期孕婦妊娠期單純低甲狀腺素血癥發(fā)生情況 按照FT4水平低于參考值范圍的第5百分位數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，T1、T2、T3期孕婦的妊娠期低甲狀腺素血癥發(fā)生率分別為1.81%(61/3364)、0、3.57%(6/168)；按照FT4水平低于參考值范圍的第10百分位數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，T1、T2、T3期孕婦的妊娠期低甲狀腺素血癥發(fā)生率分別為9.36%(315/3 364)、26.70%(617/2 310)、8.93%(15/168)。

2.3 TSH處在正常值范圍的不同時(shí)期孕婦TSH、FT4水平比較 共5 636例孕婦的血清TSH水平處在正常值范圍，其中T1期3 218例，T2期2 253例，T3期165例；T1、T2、T3期孕婦TSH水平依次上升，而FT4水平依次下降(均P<0.05)。見表1。

2.4 各期孕婦血清FT4及FSH的參考值范圍 納入TSH處在正常值范圍的5 636例孕婦建立FT4、TSH的95%參考區(qū)間，各期孕婦血清FT4及FSH的95%參考值范圍見表2。

表1 不同時(shí)期孕婦TSH、FT4水平比較

表2 本實(shí)驗(yàn)室各期孕婦TSH、FT4的95%參考區(qū)間(P2.5～P97.5)

3 討 論

妊娠期甲狀腺激素代謝有其獨(dú)特的特點(diǎn)，妊娠早期人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)分泌增高，由于hCG具有類似TSH的功能，可促進(jìn)甲狀腺激素合成增加，而甲狀腺激素水平升高又可通過(guò)甲狀腺負(fù)反饋?zhàn)饔檬沟肨SH水平降低。因此，妊娠期甲狀腺激素代謝與一般人群有顯著差異，評(píng)估妊娠期婦女的甲狀腺功能至關(guān)重要。甲減與妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括妊娠丟失、早產(chǎn)胎盤早剝、早產(chǎn)、低出生體重、流產(chǎn)和先兆子癇、新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[1-3]。此外，甲狀腺激素在妊娠期胎兒腦組織神經(jīng)元遷移和髓鞘形成過(guò)程中起到重要的生理功能，母體甲狀腺激素缺乏可導(dǎo)致胎兒神經(jīng)組織系統(tǒng)發(fā)育缺陷和智力發(fā)育異常[3]。1999年，一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究結(jié)果表明，與母親甲狀腺功能正常的兒童相比，未經(jīng)治療的甲狀腺功能減退癥女性所生孩子的智商降低了7個(gè)百分點(diǎn)，這些兒童在7～9歲時(shí)運(yùn)動(dòng)技能、語(yǔ)言和注意力水平均有所落后[4]。我國(guó)實(shí)行強(qiáng)制食鹽加碘政策后普通人群已基本消除碘缺乏，但是孕婦人群碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)已呈下滑態(tài)勢(shì)[5]，因此要高度關(guān)注孕婦人群碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，以減輕對(duì)妊娠結(jié)局以及胎兒發(fā)育的不利影響。有文獻(xiàn)報(bào)告，亞臨床甲減在妊娠人群中的檢出率為3.5%～18%[6]，而本組妊娠早、中、晚期孕婦亞臨床甲減的檢出率分別為2.73%、2.47%、1.79%，低于上述結(jié)果。在碘缺乏地區(qū)導(dǎo)致妊娠期甲減的首位病因?yàn)槟阁w甲狀腺激素合成原料碘缺乏，而在中國(guó)、美國(guó)等采取食鹽加碘政策的國(guó)家中導(dǎo)致妊娠期甲減的最常見病因則是自身免疫性甲狀腺炎。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，大約1/3的亞臨床甲減孕婦存在甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體陽(yáng)性[7]，但本組資料中僅少數(shù)人進(jìn)行了甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體檢查，因此導(dǎo)致本組孕婦出現(xiàn)亞臨床甲減的原因尚無(wú)法確定，需進(jìn)一步研究以探討。

妊娠期單純性低甲狀腺素血癥指的是血清TSH水平正常，F(xiàn)T4水平低于妊娠期參考值范圍的第5或第10百分位數(shù)[1]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，碘攝入充足地區(qū)孕婦單純性低甲狀腺素血癥患病率為1%～2%[8]。本研究中，妊娠各期孕婦均存在一定比例的單純性低甲狀腺素血癥，按照FT4水平低于參考值范圍的第5百分位數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，各期妊娠期低甲狀腺素血癥發(fā)生率為0～3.57%；按照FT4水平低于參考值范圍的第10百分位數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，則為8.93%～26.70%，高于上述研究報(bào)告的結(jié)果。妊娠期低甲狀腺素血癥對(duì)子代的神經(jīng)發(fā)育有重要的影響，可導(dǎo)致子代心理和運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后[9]，非語(yǔ)言認(rèn)知延遲、表達(dá)語(yǔ)言延遲[10]，以及非語(yǔ)言智商相對(duì)低下[11]。目前尚不清楚補(bǔ)充左甲狀腺素矯正單純性低甲狀腺素血癥是否有益，因此臨床中針對(duì)單純性低甲狀腺素血癥的策略應(yīng)以預(yù)防為主。單純性低甲狀腺素血癥的相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為妊娠期體重、hCG及甲狀腺自身免疫狀態(tài)、機(jī)體鐵狀態(tài)，胎盤血管生成因子、碘供給的相對(duì)缺乏等一系列因素均可影響甲狀腺激素代謝[6-7,12-14]，因此明確甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體狀況、控制體重、確保足夠的碘和鐵的供給、及時(shí)診斷及治療妊娠糖尿病對(duì)于單純性低甲狀腺素血癥的預(yù)防是有好處的，從而可減輕對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育的影響。

妊娠人群血清TSH、FT4的水平與碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，而各地區(qū)碘的攝入量有一定差異，不同地區(qū)孕婦碘攝入可能存在差別，且不同儀器試劑及測(cè)試方法參考的檢測(cè)值也不同，因此制定適合本地區(qū)的甲狀腺素參考范圍，對(duì)于正確判定妊娠期甲狀腺狀況和早期識(shí)別妊娠甲狀腺疾病具有重要意義，是確保妊娠期甲狀腺疾病精準(zhǔn)治療的基石。指南并未給出妊娠期TSH和FT4的具體參考范圍，而是建議本單位或者本地區(qū)建立妊娠期特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值。目前，我國(guó)許多地區(qū)已建立妊娠期甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)的參考范圍。因此，本研究針對(duì)我院的孕婦建立本實(shí)驗(yàn)的TSH、FT4參考值。妊娠早、中、晚期孕婦的血清TSH、FT4水平存在差異，分別呈上升、下降的變化趨勢(shì)(P<0.05)，因此宜建立不同妊娠時(shí)期的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值。結(jié)果顯示，妊娠早、中、晚期的TSH參考值范圍分別為0.07～2.91 mIU/L、0.34～3.23 mIU/L、0.36～4.38 mIU/L，F(xiàn)T4參考值范圍分別為10.15～16.52 pmol/L、9.28～15.90 pmol/L、8.55～15.14 pmol/L，與指南課題組提供的參考值有一定差別。

總之，制定本地區(qū)實(shí)驗(yàn)室妊娠早、中、晚期孕婦甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)的參考范圍，為了解本市或本地區(qū)妊娠期婦女的甲狀腺功能提供參考，可準(zhǔn)確、及時(shí)診斷妊娠期婦女甲狀腺功能異常，以便精準(zhǔn)干預(yù)，避免不良妊娠結(jié)局的產(chǎn)生，對(duì)保障孕婦安全、提高兒童的智力水平具有積極的臨床意義。但本研究存在局限性：由于甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體及抗甲狀腺球蛋白抗體不作為妊娠甲功檢測(cè)的常規(guī)項(xiàng)目，未能同步對(duì)入組孕婦進(jìn)行檢測(cè)，且此兩項(xiàng)檢查也不是甲亢及甲減等疾病的必要診斷條件，因此本研究未能剔除這兩種自身抗體陽(yáng)性的孕婦；此外，未能同時(shí)監(jiān)測(cè)受檢者的碘代謝情況。因此所得到的研究結(jié)論未能結(jié)合以上因素進(jìn)行分析，有待進(jìn)一步深入研究。