李成林， 梁上男， 吳炎宇， 鄧漢順

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是誘發(fā)顱內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血的常見(jiàn)病因［1］。具備適應(yīng)證患者血管內(nèi)治療優(yōu)于開(kāi)顱手術(shù)夾閉［2］。支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)療效確切，但術(shù)后遲發(fā)性腦缺血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高［3］?？寡“逯委熡兄跍p少術(shù)后并發(fā)癥，但目前并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的術(shù)后抗血小板治療方案。國(guó)內(nèi)報(bào)道中所涉方案包括常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療 6 周［4］或 3～6 個(gè)月［5］，此后單藥維持治療，尚欠缺各方案療效對(duì)比報(bào)道。另外，心血管介入治療相關(guān)指南建議延長(zhǎng)術(shù)后雙聯(lián)抗血小板時(shí)間至12個(gè)月［6］，提示顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者可能也需延長(zhǎng)該時(shí)間。本研究對(duì)416例患者進(jìn)行前瞻性分析，對(duì)比不同雙聯(lián)抗血小板維持治療時(shí)間下顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)后遲發(fā)性腦缺血發(fā)生情況，旨在更好地指導(dǎo)臨床治療?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)納入2010年1月至2017年6月在茂名市人民醫(yī)院接受支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)治療的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者416例，進(jìn)行前瞻性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①頭顱CTA、MRA或DSA確診為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，接受支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)治療；②依從性高，可配合隨訪至停用雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月后；③年齡≤70歲；④簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪記錄缺失或病歷資料不完整；②醫(yī)源性動(dòng)脈瘤、假性動(dòng)脈瘤或創(chuàng)傷性動(dòng)脈瘤；③復(fù)發(fā)患者；④動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)靜脈瘺伴發(fā)動(dòng)脈瘤；⑤腦死亡患者。根據(jù)術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療維持時(shí)間，將患者分為3組：短期組（n=127，持續(xù) 3 個(gè)月）、中期組（n=174，持續(xù) 6個(gè)月）、長(zhǎng)期組（n=115，持續(xù)≥9個(gè)月）。3組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 介入治療方案

手術(shù)均由神經(jīng)外科主治及以上醫(yī)師操作，患者全身麻醉。對(duì)動(dòng)脈瘤側(cè)血管行DSA三維重建，根據(jù)結(jié)果選擇支架，包括Enterprise支架（美國(guó)強(qiáng)生公司）217枚、低剖面可視化腔內(nèi)支架（LVIS）（美國(guó)Micro Vention公司）71枚、Solitaire支架（美國(guó)Covidien公司）128枚。手術(shù)入路選擇股動(dòng)脈，術(shù)中全身肝素化（負(fù)荷劑量50～70 U/kg，后續(xù)1 000 U/h靜脈維持）。采用半釋放支架方式輔助彈簧圈栓塞動(dòng)脈瘤：先將植入支架的微導(dǎo)管送入動(dòng)脈瘤遠(yuǎn)端1 cm處，再將Echelon微導(dǎo)管引入瘤體內(nèi)1/2處，釋放彈簧圈，填塞彈簧圈時(shí)半釋放支架覆蓋瘤頸以阻擋脫出的彈簧圈，確認(rèn)彈簧圈穩(wěn)定后解脫，隨后選擇小一號(hào)彈簧圈繼續(xù)填塞，直至致密填塞后退出微導(dǎo)管，并完全釋放支架。術(shù)中對(duì)血管痙攣者應(yīng)用罌粟鹼，對(duì)出血者應(yīng)用魚(yú)精蛋白，對(duì)血栓或栓塞者應(yīng)用替羅非班或機(jī)械碎栓。栓塞后即刻造影，采用Raymond分級(jí)評(píng)估動(dòng)脈瘤栓塞程度。及時(shí)復(fù)查造影，排除顱內(nèi)出血、確定支架位置良好、載瘤動(dòng)脈通暢后結(jié)束手術(shù)。術(shù)后常規(guī)中和肝素，2 h后拔出股動(dòng)脈鞘，封閉穿刺點(diǎn)。

1.3 抗血小板治療方案

對(duì)動(dòng)脈瘤未破裂患者，于術(shù)前至少5 d開(kāi)始雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d）；對(duì)動(dòng)脈瘤破裂患者，于術(shù)前2 h口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg。術(shù)后短期組、中期組、長(zhǎng)期組分別接受3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療，此后3組均調(diào)整為阿司匹林單藥終身維持。

1.4 遲發(fā)性腦缺血診斷

采用電話及返院復(fù)查方式，持續(xù)隨訪所有患者至停用雙聯(lián)抗血小板治療后12個(gè)月。以停用雙聯(lián)抗血小板治療為時(shí)間起點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)遲發(fā)性腦缺血發(fā)生情況。遲發(fā)性腦缺血包括短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和頭顱CT證實(shí)的腦梗死，可導(dǎo)致與支架植入有關(guān)的新神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，發(fā)生于介入手術(shù)1個(gè)月后。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：①出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，如偏癱、失語(yǔ)等，24 h內(nèi)緩解（TIA）或24 h內(nèi)未緩解（腦梗死）。②經(jīng)顱多普勒超聲顯示與癥狀和體征相對(duì)應(yīng)的低密度灶，且除外其他原因。③經(jīng)顱多普勒超聲有如下顯示之一：大腦中動(dòng)脈血流速度正?；蜉p度下降，但脈動(dòng)指數(shù)（PI）＜0.9；大腦中動(dòng)脈血流速度≥120 cm/s或受檢動(dòng)脈血流速度每日遞增≥20 cm/s；血管痙攣指數(shù)＞6；相應(yīng)部位血流信號(hào)中斷或無(wú)信號(hào)。遲發(fā)性腦缺血發(fā)生機(jī)制均參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》進(jìn)行檢查與判斷，患者均接受頭顱CT平掃或MRI檢查，血糖、血脂、肝腎功能和電解質(zhì)檢查，心電圖和心肌缺血標(biāo)志物檢查，全血計(jì)數(shù)、凝血檢查，氧飽和度檢查和胸部X線檢查，依據(jù)ORG10172急性腦卒中治療試驗(yàn)研究（TOAST）病因分型確定發(fā)生機(jī)制為腦血栓或腦栓塞。

表1 3組患者一般資料對(duì)比

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件處理數(shù)據(jù)?；颊咝詣e、病史、診斷及治療情況用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)，以n（%）表示；年齡用單因素方差分析檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。遲發(fā)性腦缺血獨(dú)立影響因素用逐步后退的Cox比例回歸模型分析，累積發(fā)生率用Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)，對(duì)比用Log-rank法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 3組患者手術(shù)情況對(duì)比 n（%）

2 結(jié)果

3組患者手術(shù)均成功，植入支架長(zhǎng)度、Raymond栓塞效果分級(jí)、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表 2。 隨訪期間 15例（3.61%，15/416）出現(xiàn)遲發(fā)性腦缺血（TIA 8例，腦梗死7例），均發(fā)生于動(dòng)脈瘤介入手術(shù)側(cè)，考慮與介入手術(shù)相關(guān)；13例為腦栓塞，2例為腦血栓形成，見(jiàn)表3。上述15例中2例接受動(dòng)脈內(nèi)溶栓，其余保守治療，包括靜脈補(bǔ)液、再次調(diào)整為雙聯(lián)抗血小板治療、神經(jīng)康復(fù)治療等。繼續(xù)隨訪期間，4例發(fā)生永久性神經(jīng)功能損傷。

表3 15例遲發(fā)性腦缺血患者基本資料

停用雙聯(lián)抗血小板治療2個(gè)月后遲發(fā)性腦缺血累積發(fā)生率在短期組、中期組、長(zhǎng)期組分別為6.34%、4.06%、0，短期組、中期組與長(zhǎng)期組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（短期組對(duì)長(zhǎng)期組 χ2=7.451，P=0.006；中期組對(duì)長(zhǎng)期組 χ2=4.708，P=0.030），見(jiàn)圖 1。以是否發(fā)生遲發(fā)性腦缺血為因變量，手術(shù)完成至隨訪結(jié)束為時(shí)間變量，納入雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時(shí)間為自變量，強(qiáng)制性納入患者一般資料和手術(shù)情況為協(xié)變量，單因素Cox分析顯示年齡、糖尿病史、瘤頸寬＞4 mm、Raymond栓塞效果分級(jí)、雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時(shí)間是遲發(fā)性腦缺血的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），多因素Cox分析顯示Raymond栓塞效果分級(jí)、雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時(shí)間為遲發(fā)性腦缺血獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。RaymondⅠ級(jí)286例患者中2例發(fā)生遲發(fā)性腦缺血（均在中期組），Ⅱ級(jí)115例患者中有4例發(fā)生（短期組2例，中期組2例），Ⅲ級(jí)15例患者中有9例發(fā)生（短期組6例，中期組3例）。隨訪期間所有患者均未再次發(fā)生腦出血及其他嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生鼻出血5例（短期組2例，中期組1例，長(zhǎng)期組2例），牙齦出血2例（中期組），外痔出血1例（長(zhǎng)期組），均在雙聯(lián)抗血小板治療期。

圖1 3組患者遲發(fā)性腦缺血累積發(fā)生率曲線

表4 遲發(fā)性腦缺血影響因素分析結(jié)果

3 討論

支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤療效確切，但圍術(shù)期和術(shù)后抗血小板治療策略尚缺乏統(tǒng)一方案［8-9］。目前大部分臨床研究均選擇雙聯(lián)抗血小板治療維持1～6個(gè)月后改為單藥治療策略，如Zhang等［10］報(bào)道中雙聯(lián)抗血小板治療維持6周，Zhao 等［11］報(bào)道中維持 6～12 周，Muto 等［12］報(bào)道中維持3個(gè)月。然而本研究結(jié)果顯示，短期組和中期組患者均無(wú)法有效避免遲發(fā)性腦缺血，與既往報(bào)道觀察結(jié)果相符［13-14］，提示雙聯(lián)抗血小板治療≤6個(gè)月可能無(wú)法使患者充分受益；而長(zhǎng)期組在雙聯(lián)用藥至少9個(gè)月后才調(diào)整為單藥抗血小板，其遲發(fā)性腦缺血累積發(fā)生率明顯低于短期組和中期組，說(shuō)明有必要適度延長(zhǎng)雙聯(lián)用藥時(shí)間。

本研究中15例患者發(fā)生遲發(fā)性腦缺血，13例由腦栓塞引起，提示其他部位栓子隨血流匯聚至支架所在腦血管是導(dǎo)致遲發(fā)性腦缺血的主要原因，與Hwang等［15］研究結(jié)果相符。這種匯聚作用可能與部分患者彈簧圈栓塞不完全有關(guān)：彈簧圈栓塞不完全，與支架形成一死腔，進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生血流持續(xù)紊亂和停滯，使血流中栓子匯集，誘發(fā)遲發(fā)性腦缺血。本研究還發(fā)現(xiàn)彈簧圈栓塞不完全確實(shí)是遲發(fā)性腦缺血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也支持上述論點(diǎn)。Kikuchi等［16］也發(fā)現(xiàn)栓塞效果與遲發(fā)性腦缺血密切相關(guān)，并建議術(shù)后應(yīng)用MRA監(jiān)測(cè)栓塞效果。本研究15例遲發(fā)性腦缺血患者中2例由腦血栓引起，發(fā)生率相對(duì)較低，其形成機(jī)制在于支架植入不可避免地導(dǎo)致治療血管部位血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)平滑肌增殖、血管內(nèi)皮新生，從而導(dǎo)致血管狹窄，形成腦血栓［17］。但現(xiàn)階段支架材料及形態(tài)均有顯著發(fā)展，已能夠提供有效的徑向支撐力，對(duì)抗血管狹窄，減少腦血栓風(fēng)險(xiǎn)［18］，因而腦血栓所致遲發(fā)性腦缺血相對(duì)較少。

本研究中RaymondⅢ級(jí)患者15例，9例發(fā)生遲發(fā)性腦缺血，說(shuō)明栓塞效果較差患者極易發(fā)生遲發(fā)性腦缺血；4例持續(xù)接受雙聯(lián)抗血小板治療≥9個(gè)月，無(wú)1例發(fā)生遲發(fā)性腦缺血，則提示對(duì)RaymondⅢ級(jí)患者，尤其需要適度延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間。但RaymondⅢ級(jí)患者總例數(shù)較少，因此結(jié)果可能存在較大偏倚。

雖然本研究顯示延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間能夠減少遲發(fā)性腦缺血風(fēng)險(xiǎn)，但過(guò)長(zhǎng)的雙聯(lián)用藥又會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)［19］。因此，對(duì)雙聯(lián)用藥持續(xù)時(shí)間，應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況僅作適度延長(zhǎng)。本研究中長(zhǎng)期組最短用藥時(shí)間為9個(gè)月，在達(dá)到該時(shí)點(diǎn)后，應(yīng)密切關(guān)注患者出血風(fēng)險(xiǎn)，最長(zhǎng)用藥時(shí)間為12個(gè)月，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)腦出血復(fù)發(fā)，提示長(zhǎng)期組雙聯(lián)用藥時(shí)間較合理。這與李明武等［20］綜述報(bào)道提出的建議相符。祝源等［21］報(bào)道強(qiáng)調(diào)對(duì)患者進(jìn)行血小板活化功能個(gè)體化檢測(cè)，以指導(dǎo)制定抗血小板用藥方案，也有一定借鑒作用。

綜上，本研究顯示栓塞不完全是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)后遲發(fā)性腦缺血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而較長(zhǎng)的術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間是獨(dú)立保護(hù)因素。將術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間延長(zhǎng)至≥9個(gè)月，有助于減少顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架結(jié)合彈簧圈栓塞術(shù)后遲發(fā)性腦缺血風(fēng)險(xiǎn)。