張春燕 ，劉慶新 ，曹曉雨 ，劉會(huì) ，劉睿

近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，腦小血管疾病被認(rèn)為是腔隙性腦梗死的主要原因，且反復(fù)發(fā)作的小血管卒中最終可導(dǎo)致癡呆，因此小血管疾病被認(rèn)為是導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因之一［1-2］。伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。–ADASIL）是一種單源性常染色體顯性腦小血管疾病。SOURANDER等［3］于1977年首先報(bào)道了CADASIL的臨床特征：該病通常于中年起病，主要臨床表現(xiàn)為偏頭痛、反復(fù)發(fā)作性腦梗死、認(rèn)知功能下降及精神癥狀（情感障礙）等，顳極和外囊白質(zhì)高信號(hào)是CADASIL的特征性影像學(xué)表現(xiàn)；CADASIL病程呈進(jìn)行性加重，最終可導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾和癡呆。本文通過(guò)報(bào)道1例診斷明確的CADASIL患者，分析并總結(jié)CADASIL的臨床特征及管理方法，旨在為臨床醫(yī)生管理該病提供參考。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，32歲，因“左側(cè)肢體無(wú)力1年，加重伴頭暈13 h”而于2016-03-26入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院。患者于入院前13 h勞累后出現(xiàn)左側(cè)肢體無(wú)力，伴頭暈、惡心、視物不清。2015年患者曾因左側(cè)肢體無(wú)力，言語(yǔ)不清入院，完善檢查后按“急性腦梗死”處理，治療好轉(zhuǎn)后出院。院外多次出現(xiàn)偏頭痛發(fā)作，間斷出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木；有吸煙史10年，飲酒史2年，偏頭痛病史10余年；否認(rèn)高血壓、糖尿病、血管淀粉樣變性等病史。家族史：父親因“腦梗死”去世；母親體健；1個(gè)哥哥，體??；3個(gè)叔叔，均因“腦梗死”去世；1女，目前體?。蚁祱D譜見(jiàn)圖1）。入院查體：意識(shí)清晰，精神可，顱神經(jīng)（-）。左側(cè)肢體肌力4級(jí)，肌張力可。四肢腱反射無(wú)異常，感覺(jué)無(wú)異常，病理征（-）。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血同型半胱氨酸：41.6 μmol/L↑，血、尿、便常規(guī)及凝血功能檢查、生化檢查、血脂分析、甲狀腺功能檢查、抗核抗體譜等未見(jiàn)明顯異常。心臟彩超：射血分?jǐn)?shù)（EF）＞60%，靜息狀態(tài)下心內(nèi)結(jié)構(gòu)及功能未見(jiàn)明顯異常。顱腦MRI示：腔隙性腦缺血灶、腦梗死灶，部分軟化灶形成；雙側(cè)顳葉異常信號(hào)灶。綜合上述特點(diǎn)，CADASIL量表評(píng)分為19分（≥15分提示CADASIL），再結(jié)合患者家族史及影像學(xué)特點(diǎn)考慮為CADASIL，行NOTCH3基因突變檢測(cè)，結(jié)果分析（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心）：NOTCH3c.397C＞Tp.（Arg133Cys）常染色體顯性遺傳（該突變?yōu)殄e(cuò)義突變，即翻譯蛋白中第133位氨基酸殘基由精氨酸變?yōu)榘腚装彼?，該突變?yōu)镃ADASIL常見(jiàn)致病突變類型），診斷為CADASIL。給予抗血小板聚集、調(diào)脂、降低血同型半胱氨酸、預(yù)防偏頭痛等對(duì)癥治療。后患者分別于2017年7月和2018年3月因左側(cè)肢體無(wú)力、麻木，伴有頭暈、視物不清再次入住本院，相關(guān)診治經(jīng)過(guò)及檢查結(jié)果見(jiàn)表1，追問(wèn)病史，患者自訴近2年來(lái)偏頭痛發(fā)作程度及頻率有所降低，肢體麻木仍反復(fù)發(fā)作；家屬訴患者有反應(yīng)遲鈍、記憶力減退（以記憶力下降為主）癥狀。分析臨床檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血同型半胱氨酸、血脂指標(biāo)等血管危險(xiǎn)因素經(jīng)對(duì)癥治療后逐步降至參考范圍，但顱腦MRI顯示病灶逐漸增多，部分病灶較前增大。后將阿司匹林腸溶片（100 mg/次，1次/晚）調(diào)整為西洛他唑（100 mg/次，2次/d），并繼續(xù)給予調(diào)脂、降低血同型半胱氨酸、預(yù)防偏頭痛等對(duì)癥治療，同時(shí)囑患者戒煙、低鹽低脂飲食、適度運(yùn)動(dòng)、規(guī)律作息等，隨訪期間患者自訴偏頭痛、肢體麻木癥狀發(fā)作頻率較前減少，記憶力下降較前改善。

2 討論

CADASIL是一種成年發(fā)病的遺傳性腦小血管疾病，其致病基因定位于19p13.2-13.1的NOTCH3基因［4］，該基因編碼參與細(xì)胞分化和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的細(xì)胞質(zhì)膜受體，即NOTCH3受體。NOTCH3受體通過(guò)胞外域（NOTCH3ECD）與配體結(jié)合，然后通過(guò)胞內(nèi)域發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和分化。NOTCH3ECD由34個(gè)表皮生長(zhǎng)因子樣重復(fù)序列（EGFR）組成，每個(gè)EGFR含有6個(gè)半胱氨酸殘基，通過(guò)3個(gè)二硫鍵兩兩結(jié)合。NOTCH3基因突變導(dǎo)致EGFR內(nèi)奇數(shù)半胱氨酸殘基形成、影響二硫鍵的兩兩結(jié)合而改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，進(jìn)而促進(jìn)功能性細(xì)胞外基質(zhì)蛋白異常聚集并產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，最終導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞變性?；顧z發(fā)現(xiàn)微小動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞表面顆粒狀嗜鋨物質(zhì) （GOM）沉積是CADASIL的特征性病理改變［5］。目前報(bào)道的CADASIL相關(guān)NOTCH3基因突變類型超過(guò)200種，分布在2～24號(hào)外顯子中，其中約60%位于3、4、5、8號(hào)外顯子，3號(hào)和4號(hào)外顯子為中國(guó)CADASIL患者的熱點(diǎn)突變區(qū)［5-7］。CADASIL病情呈進(jìn)行性發(fā)展，據(jù)報(bào)道，CADASIL患者在56～64歲常無(wú)法獨(dú)立行走，59～69歲出現(xiàn)長(zhǎng)期癱瘓?jiān)诖玻Ｓ?1～74歲死亡［8］。

圖1 患者家系圖譜Figure 1 Genetic map of this 32-year-old male patient

表1 患者2015—2018年4次入院的臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、用藥情況Table 1 Clinical symptoms，signs，laboratory tests results，imaging tests results，and medication status of this 32-year-old male patient during 4 admissions from 2015 to 2018

本例患者以偏頭痛為首發(fā)癥狀，后反復(fù)出現(xiàn)卒中發(fā)作，符合典型的CADASIL臨床表現(xiàn)及發(fā)展過(guò)程，結(jié)合患者顱腦MRI病灶分布特點(diǎn)及家族史，初步考慮為遺傳性腦小血管疾病，完善NOTCH3基因突變檢測(cè)后確診為CADASIL。本例患者血同型半胱氨酸明顯升高，給予補(bǔ)充葉酸及B族維生素以逐漸降低血同型半胱氨酸水平，發(fā)現(xiàn)患者偏頭痛的程度及頻率明顯下降，但經(jīng)對(duì)癥治療后仍有反復(fù)卒中發(fā)作，隨訪期間完善顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)患者腦部病灶逐漸增多，且部分病灶范圍逐漸增大。后將阿司匹林調(diào)整為西洛他唑，發(fā)現(xiàn)患者卒中發(fā)作發(fā)生頻率有所下降。通過(guò)對(duì)本例患者進(jìn)行短期隨訪發(fā)現(xiàn)，降低血同型半胱氨酸、血脂等血管危險(xiǎn)因素可以降低患者偏頭痛發(fā)作頻率及程度，但仍有反復(fù)卒中發(fā)作，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)呈進(jìn)行性加重，而西洛他唑可能會(huì)降低缺血性卒中發(fā)作，由于缺乏數(shù)據(jù)收集及樣本統(tǒng)計(jì)，目前尚不能明確降低血同型半胱氨酸與偏頭痛發(fā)作頻率及程度的相關(guān)性，以及阿司匹林、西洛他唑在預(yù)防CADASIL患者缺血性卒中發(fā)作中的療效。

目前治療CADASIL的重點(diǎn)是緩解主要癥狀和管理患者的血管危險(xiǎn)因素。依據(jù)CADASIL的臨床特征將該疾病分為3個(gè)階段：輕度階段，此期的主要癥狀包括偏頭痛和癲癇；中度階段，此期以反復(fù)的卒中和情感障礙為主要特征；當(dāng)患者出現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙或血管性認(rèn)知功能障礙時(shí)即表示進(jìn)入重度階段［9］。關(guān)于CADASIL患者的治療和管理具體闡述如下。2.1 偏頭痛 急性發(fā)作期：此期患者應(yīng)在發(fā)病后盡早開(kāi)始口服鎮(zhèn)痛藥物，包括非特異性止痛藥如非甾體消炎藥（如阿司匹林、布洛芬等）和阿片類藥物（如哌替啶），必要時(shí)可加用止吐藥（如甲氧氯普胺）［9-10］。由于特異性藥物如曲普坦類和麥角類制劑會(huì)引起一定程度的血管收縮（麥角類制劑也會(huì)損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮），所以在研究未能證明其安全性之前，這兩種藥物一般不被推薦用于治療CADASIL患者偏頭痛［11-12］。

圖2 患者顱腦MRI檢查結(jié)果Figure 2 Brain MRI results of the 32-year-old male patient

預(yù)防期：預(yù)防性藥物可在減少發(fā)作次數(shù)或當(dāng)癥狀控制不足時(shí)使用，常用藥物包括β-腎上腺素受體阻滯劑（如美托洛爾）、鈣離子拮抗劑（如氟桂利嗪、維拉帕米）、抗癲癇藥（如丙戊酸、托吡酯、加巴噴丁）、抗抑郁藥（如阿米替林）和5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑（如苯噻啶）。因美托洛爾、托吡酯和阿米替林等藥物可能會(huì)引起患者情緒障礙和認(rèn)知功能障礙，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用［9］。丙戊酸作為一種治療急性偏頭痛的藥物尚不成熟，但在有關(guān)CADASIL的病例報(bào)告中顯示丙戊酸成功治療了一種急性復(fù)雜偏頭痛發(fā)作［13］。有研究表明，乙酰唑胺（一種碳酸酐酶抑制劑）可能是一種有效的預(yù)防性治療藥物，因?yàn)橐阴＿虬房娠@著增加大腦皮質(zhì)低血供區(qū)域的血流灌注。研究顯示，在7例CADASIL患者中有5例患者使用乙酰唑胺預(yù)防偏頭痛有效，其中3例患者完全緩解，另外2例患者的發(fā)作頻率和強(qiáng)度有所下降［14］。PETERS等［15］研究發(fā)現(xiàn)，CADASIL偏頭痛患者同型半胱氨酸水平較高，且偏頭痛發(fā)病年齡較早；另有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充B族維生素和降低同型半胱氨酸水平可以降低偏頭痛的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率［16］，本文隨訪結(jié)果與上述結(jié)果相一致。當(dāng)然，在沒(méi)有針對(duì)CADASIL患者特定治療的情況下，良好的生活方式（包括有規(guī)律的睡眠、避免壓力、適度鍛煉）和飲食習(xí)慣也是預(yù)防偏頭痛發(fā)作的必要條件。

2.2 卒中 急性發(fā)作期：由于目前尚未針對(duì)CADASIL并急性卒中患者進(jìn)行專門的治療研究，因此此類患者通常按照一般卒中人群治療。由于CADASIL是一種小血管疾病，患者通常不會(huì)從機(jī)械取栓再通治療中受益，但有人提出溶栓對(duì)腔隙性梗死的治療有一定的益處［17-18］。DICHGANS等［19］報(bào)道血管造影可引發(fā)卒中，所以血管造影在CADASIL患者中可能是禁忌的。

一級(jí)、二級(jí)預(yù)防：目前尚無(wú)任何基于證據(jù)的措施來(lái)防止無(wú)癥狀的CADASIL患者發(fā)生卒中。臨床可以采取非心源性卒中的常見(jiàn)預(yù)防措施，比如控制心血管危險(xiǎn)因素。因?yàn)槲鼰熆稍黾又酗L(fēng)及偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)以及與CADASIL的早期發(fā)病有關(guān)，所以提倡盡早戒煙［20］。高血壓已經(jīng)被證明是CADASIL惡化的危險(xiǎn)因素［21］，而低血壓可能與癡呆的發(fā)生有關(guān)［22］。研究表明，CADASIL患者的收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓顯著低于年齡匹配的健康對(duì)照組，且日間平均血壓低與簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分具有一定相關(guān)性［23］。因此在缺乏降壓藥物影響疾病進(jìn)展的數(shù)據(jù)下應(yīng)注意避免過(guò)度降壓。高同型半胱氨酸血癥是近年新提出的腦血管疾病危險(xiǎn)因素，CADASIL患者血同型半胱氨酸水平可能高于缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者［24］，但 SINGHAL等［25］對(duì)CADASIL患者的研究中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血同型半胱氨酸水平與腦卒中/TIA發(fā)生的相關(guān)性。

《中國(guó)缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指南》指出阿司匹林（50～325 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）單藥治療均可作為首選抗血小板藥物（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）；阿司匹林單藥抗血小板治療的最佳劑量為75～150 mg/d；阿司匹林（25 mg/d）+緩釋型雙嘧達(dá)莫（200 mg/次，2次/d）或西洛他唑（100 mg/次，2次/d）均可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療方案（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）［26］。近年來(lái)CADASIL患者顱腦MRI腦微出血報(bào)道受到廣泛關(guān)注，這引起了各界對(duì)使用抗血小板和抗凝藥物預(yù)防CADASIL卒中的關(guān)注。阿司匹林相關(guān)的顱內(nèi)出血也有報(bào)道［27］。然而，目前的研究表明無(wú)論是否服用抗血小板藥物微出血都可能發(fā)生［28］。HUANG等［29］研究發(fā)現(xiàn)CADASIL患者在給予阿司匹林治療的同時(shí)仍有頻繁的缺血性卒中發(fā)作，提示阿司匹林并沒(méi)有起到預(yù)防卒中發(fā)作的作用，但西洛他唑可有效地減少缺血性卒中發(fā)作的次數(shù)，所以抗血小板藥物在CADASIL二級(jí)腦卒中預(yù)防中的具體作用仍有待評(píng)估。對(duì)于CADASIL患者不推薦抗凝藥物的使用，因?yàn)槠涓滓l(fā)顱內(nèi)出血［9］。對(duì)于不伴有血脂異常的CADASIL患者，他汀類藥物不作為推薦藥物［30］。兩項(xiàng)對(duì)CADASIL患者的研究結(jié)果顯示，乙酰唑胺可以增加腦血流量，但是目前還沒(méi)有研究顯示其可以轉(zhuǎn)化為臨床效益［29，31］。MIZUNO 等［32］研究顯示，洛美利嗪也可以改善患者腦血流量，且隨訪2年后患者認(rèn)知功能改善。這些結(jié)果表明目前需要對(duì)乙酰唑胺和洛美利嗪進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)，以正確評(píng)估臨床效益。其他應(yīng)嚴(yán)格控制可改變的危險(xiǎn)因素包括糖尿病、肥胖和高膽固醇血癥等。

2.3 精神癥狀 目前尚無(wú)針對(duì)CADASIL精神癥狀治療的相關(guān)研究，臨床多采取一般精神障礙患者的最佳治療方案，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSIRs）為最常用的藥物。有研究報(bào)道SSIRs對(duì)假性延髓性麻痹有治療作用，然而也有報(bào)道SSIRs可增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（包括缺血性和出血性卒中）［33］。

2.4 認(rèn)知功能障礙 目前關(guān)于CADASIL患者認(rèn)知功能障礙的研究主要集中在膽堿能功能障礙方面［34-35］。DICHGANS等［36］在168例CADASIL患者中進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于多奈哌齊的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)多奈哌齊可以改善患者部分執(zhí)行功能，但在血管性癡呆認(rèn)知評(píng)估量表（VaDAS-cog）評(píng)分中未發(fā)現(xiàn)顯著差異。POSADA RODRíGUEZ等［37］在 4例 CADASIL患者中測(cè)試了加蘭他敏的療效，其中1例患者的認(rèn)知功能障礙得到改善，另外2例患者病情保持穩(wěn)定，還有1例患者因不良反應(yīng)而退出。有研究顯示美金剛可以改善部分中至重度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能，但這種影響在血管性認(rèn)知功能障礙患者中尚無(wú)臨床研究［38］。所以想確定這些藥物在改善CADASIL患者認(rèn)知功能方面的實(shí)際效果，仍需進(jìn)一步行體內(nèi)研究。

2.5 新興治療方法 在突變的表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域中未配對(duì)的半胱氨酸殘基可能具有毒性作用?；谶@一假設(shè)，現(xiàn)已有報(bào)道用抑制性RNA和NOTCH3外顯子跳躍消除和/或沉默突變結(jié)構(gòu)域的相關(guān)研究。TIKKA等［39］用短發(fā)夾RNA（shRNA）使血管平滑肌細(xì)胞中的NOTCH3基因沉默，從而使肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架發(fā)生改變，最終在CADASIL患者血管平滑肌細(xì)胞中獲得更多和更小的黏附位點(diǎn)；這種方法反過(guò)來(lái)可以使突變的NOTCH3沉默，從而防止其毒性作用。RUTTEN等［40］應(yīng)用半胱氨酸校正NOTCH3外顯子跳躍的方法在患者血管平滑肌細(xì)胞（外顯子2-3，4-5和6）上進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果產(chǎn)生了一種修飾的NOTCH3蛋白，其中含無(wú)突變的表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域。GONG等［41］研究顯示，在CADASIL小鼠模型中聯(lián)合使用干細(xì)胞因子（SCF）與粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）可以增加腦血管密度并抑制細(xì)胞凋亡，從而改善部分認(rèn)知功能并減輕血管平滑肌細(xì)胞變性。GHEZALI等［42］建立了以NOTCH3ECD為靶點(diǎn)的免疫療法，其報(bào)道了一種特異性識(shí)別NOTCH3ECD小鼠單克隆抗體（5E1），結(jié)果表明，TgNOTCH3R169C小鼠大腦動(dòng)脈肌原性張力的降低可能是CADASIL腦血管功能障礙的基礎(chǔ)，經(jīng)過(guò)5E1處理后TgNOTCH3R169C小鼠大腦動(dòng)脈肌原性張力恢復(fù)正常，這一結(jié)果表明5E1免疫治療可以使腦血管功能充血和血管舒張反應(yīng)正?；缘耐瑫r(shí)修復(fù)肌原性張力缺陷，從而預(yù)防腦血管功能障礙。

綜上所述，目前尚無(wú)針對(duì)CADASIL患者統(tǒng)一的治療方案，對(duì)于診斷明確的患者或具有遺傳傾向的人群應(yīng)接受該疾病相關(guān)內(nèi)容的教育，以便制定最佳個(gè)體治療方案。應(yīng)對(duì)CADASIL患者提供具有多學(xué)科支持（神經(jīng)病學(xué)家、遺傳學(xué)家和心理學(xué)家）的遺傳咨詢平臺(tái)，與有遺傳風(fēng)險(xiǎn)的家庭成員討論基因檢測(cè)和可能的常見(jiàn)癥狀的預(yù)防措施，包括藥物治療和生活方式管理，而早期診斷及干預(yù)可能延緩該病的發(fā)生及進(jìn)展?？傊?，關(guān)于CADASIL患者的治療，仍需進(jìn)一步的體內(nèi)研究以及數(shù)據(jù)收集和多中心對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)證明，以便確定CADASIL的循證治療方案，進(jìn)而指導(dǎo)臨床有效治療及管理CADASIL患者。

作者貢獻(xiàn)：張春燕負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，病例資料收集，撰寫論文，進(jìn)行文章的修改；劉慶新負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析，文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、指導(dǎo)與修改、質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；曹曉雨負(fù)責(zé)病例資料收集，進(jìn)行文章的修改；劉會(huì)、劉睿進(jìn)行病例資料收集、隨訪及英文修改。

本文無(wú)利益沖突。

本文鏈接：

伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。–ADASIL）是一種進(jìn)行性發(fā)展的致殘性疾病，其主要癥狀為偏頭痛、皮質(zhì)下缺血事件、認(rèn)知功能減退和精神癥狀（情感障礙），特征性影像學(xué)表現(xiàn)為顳極和外囊白質(zhì)高信號(hào)，病理檢查和基因檢測(cè)是診斷CADASIL的金標(biāo)準(zhǔn)。CADASIL臨床少見(jiàn)，易漏診及誤診，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，應(yīng)提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。