何宇，楊汐，燕紅，王帥奇

作為最常見的內分泌腫瘤，近年來分化型甲狀腺癌（DTC）發(fā)病率逐年增加［1-2］。目前普遍認可的DTC治療方法為甲狀腺切除術輔以131I治療對殘余甲狀腺組織進行清除，但疾病持續(xù)存在及復發(fā)仍不可避免，因此需要長期隨訪［3］。甲狀腺球蛋白（Tg）是甲狀腺濾泡上皮細胞分泌的一種糖蛋白，是隨訪DTC的重要指標，其中刺激性甲狀腺球蛋白（s-Tg）對于DTC患者的病情監(jiān)測較Tg具有更高的靈敏度和特異度［4］。有研究指出，在甲狀腺切除術后、131I治療前，治療前刺激性甲狀腺球蛋白（ps-Tg）對DTC患者預后的評估具有重要價值［5］，但由于Tg水平易受殘余甲狀腺組織、免疫因子等多種因素的影響，且之前的研究納入患者數(shù)量較少、得出的臨界值相差較大等原因，ps-Tg對DTC患者預后的評估價值仍存在爭議［6-7］。此外，甲狀腺球蛋白減少指數(shù)（TRI）雖能夠反映131I的治療效果和組織破壞程度，但其在DTC尤其是局部晚期DTC患者預后中的作用在國內尚未見文獻報道。本研究旨在評估ps-Tg、s-Tg、TRI對131I治療后DTC（包括局部晚期DTC）患者長期緩解的預測價值，以期個性化管理不同預后的患者，減少預后良好者頻繁接受隨訪的心理負擔及經濟負擔。

本研究價值：

本研究通過長期隨訪數(shù)據(jù)庫獲得大樣本數(shù)據(jù)，證實治療前刺激性甲狀腺球蛋白（ps-Tg）、刺激性甲狀腺球蛋白（s-Tg）和甲狀腺球蛋白減少指數(shù)（TRI）是預測分化型甲狀腺癌（DTC）患者131I治療后長期緩解的敏感指標，其臨界值分別為10.0 μg/L、1.0μg/L和60.0%；在局部晚期DTC（T3～T4/Nx～N1期）患者中，ps-Tg、s-Tg和TRI也具有良好的預測價值，其臨界值分別為10.0 μg/L、1.0 μg/L和62.5%。以上指標可幫助判斷DTC患者預后，評估疾病持續(xù)存在或復發(fā)風險，從而為患者制定個性化的隨訪治療方案。

1 資料與方法

1.1 資料來源 重慶醫(yī)科大學附屬遂寧市中心醫(yī)院乳腺甲狀腺外科自2004年起建立了甲狀腺癌患者長期隨訪的數(shù)據(jù)庫，并通過定期電話或門診隨訪不斷更新患者的臨床、病理學、生化等指標。2018年10月—2019年1月選取上述數(shù)據(jù)庫中2004年1月—2012年1月在重慶醫(yī)科大學附屬遂寧市中心醫(yī)院進行131I治療的DTC患者的資料。納入標準：（1）在本院行全甲狀腺切除術，并在甲狀腺素撤藥的條件下（THW）進行131I治療；（2）有至少7年的隨訪記錄；（3）有ps-Tg和s-Tg的檢測記錄。排除標準：（1）腫瘤未能完全切除，存在甲狀腺術后殘留；（2）131I治療前使用重組人促甲狀腺素（rhTSH）刺激而非THW；（3）未檢測抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）或TgAb陽性。

1.2 隨訪方法 自2018年10月起對數(shù)據(jù)庫中的患者進行電話隨訪以補充、更新原有信息，截止時間為2019年1月。終點事件定義為患者隨訪期間發(fā)生不良預后事件，包括疾病持續(xù)存在或復發(fā)。

1.3 資料收集 收集患者一般資料（包括性別、年齡、腫瘤直徑、T/N/M分期、甲狀腺侵襲情況、淋巴結破裂情況、ps-Tg、s-Tg、TRI）、預后情況。

1.3.1 ps-Tg、s-Tg的檢測方法及TRI的計算方法131I治療前1 d采用電化學發(fā)光免疫分析法檢測ps-Tg，檢測范圍為0～462.00 μg/L，超出此范圍記為462.00μg/L；131I清甲治療后6～12個月檢測rhTSH刺激后72 h時的s-Tg；計算TRI，TRI=（ps-Tg-s-Tg）/ps-Tg×100%。

1.3.2 預后相關定義 根據(jù)Tg、頸部超聲檢查結果以及放射性同位素檢查結果來判斷患者預后。長期緩解定義為s-Tg陰性、頸部超聲檢查及放射性同位素檢查結果（131I：0.18 GBq）正常，無須進行二次治療（手術或131I治療）。疾病持續(xù)存在定義為隨訪期間出現(xiàn)任何異常的檢查結果。疾病復發(fā)定義為長期緩解的患者檢查結果出現(xiàn)異常。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；DTC患者預后的影響因素分析采用多因素Cox回歸分析；繪制ps-Tg、s-Tg、TRI預測DTC、局部晚期DTC（T3～T4/Nx～N1期）患者長期緩解的受試者工作特征曲線（ROC曲線），計算ROC曲線下面積（AUC），確定臨界值并計算靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 最終共納入992例DTC患者，其中男219例，女773例；年齡20～74歲，平均年齡（38.9±28.1）歲；平均腫瘤直徑（1.89±1.50）cm；T分期：T1期547例，T2期194例，T3期224例，T4期27例；N分期：Nx期712例，N0期129例，N1a期99例，N1b期52例；M分期：Mx期274例，M0期688例，M1期30例；甲狀腺侵襲243例；淋巴結破裂71例；ps-Tg 127.7（10.1，113.0）μg/L；ps-Tg情況：＜1.0 μg/L 305 例，1.0～10.0μg/L 458 例，＞10.0 μg/L 229 例；s-Tg 103.5（12.9，1 843.1）μg/L；s-Tg 情 況：＜1.0 μg/L 569 例， ≥ 1.0μg/L 423 例；TRI 35.0%（4.1%，168.2%）；TRI情況：＜60.0% 446例，≥60.0% 546例；隨訪時間 7～15年，中位隨訪時間8.8年；預后：長期緩解754例，疾病持續(xù)存在/復發(fā)238例。

2.2 長期緩解與疾病持續(xù)存在/復發(fā)患者一般資料比較長期緩解與疾病持續(xù)存在/復發(fā)患者性別、腫瘤直徑、T分期、N分期、甲狀腺侵襲發(fā)生率、淋巴結破裂發(fā)生率、ps-Tg、ps-Tg情況、s-Tg、s-Tg情況、TRI、TRI情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；長期緩解與疾病持續(xù)存在/復發(fā)患者年齡、M分期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 DTC患者預后的影響因素分析 以患者預后為因變量（賦值：長期緩解=0，疾病持續(xù)存在/復發(fā)=1），性別（賦值：男=0，女=1）、腫瘤直徑（連續(xù)性變量）、T分期（賦值：T1=0，T2=1，T3=2，T4=3）、N分期（賦值：Nx=0，N0=1，N1a=2，N1b=3）、甲狀腺侵襲（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0）、淋巴結破裂（賦值：是=1，否=0）、ps-Tg（連續(xù)性變量）、s-Tg（連續(xù)性變量）、TRI（連續(xù)性變量）為自變量，進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，N分期、ps-Tg、s-Tg、TRI是DTC患者預后的影響因素（P＜0.05，見表2）。

以患者預后為因變量（賦值：長期緩解=0，疾病持續(xù)存在/復發(fā)=1），性別（賦值：男=0，女=1）、腫瘤直徑（連續(xù)性變量）、T分期（賦值：T1=0，T2=1，T3=2，T4=3）、N分期（賦值：Nx=0，N0=1，N1a=2，N1b=3）、甲狀腺侵襲（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0）、淋巴結破裂（賦值：是=1，否=0）、ps-Tg情況（賦值：＜10.0 μg/L=0，≥10.0 μg/L=1）、s-Tg情況（賦值：＜1.0 μg/L=0，≥ 1.0 μg/L=1）、TRI（連續(xù)性變量）為自變量，進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，T分期、N分期、ps-Tg情況、s-Tg情況、TRI是DTC患者預后的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表1 長期緩解與疾病持續(xù)存在/復發(fā)患者一般資料比較Table 1 General information in DTC patients with long-term remission，post-treatment persistence，and recurrence

2.4 ps-Tg、s-Tg、TRI預 測 DTC、 局部晚期DTC（T3～T4/Nx～N1期）患者長期緩解的ROC曲線分析ps-Tg預測DTC患者長期緩解的AUC為0.831，臨界值為10.0 μg/L時，其靈敏度為74.1%，特異度為73.4%，陽性預測值為41.2%，陰性預測值為95.3%；s-Tg預測DTC患者長期緩解的AUC為0.846，臨界值為1.0 μg/L時，其靈敏度為76.9%，特異度為74.7%，陽性預測值為43.2%，陰性預測值為97.5%；TRI預測DTC患者長期緩解的AUC為0.722，臨界值為60.0%時，其靈敏度為77.7%，特異度為72.8%，陽性預測值為40.9%，陰性預測值為98.6%（見圖1）。

表2 ps-Tg、s-Tg為連續(xù)性變量時DTC患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of the factors associated with the prognosis of DTC patients when preablation stimulated thyroglobulin and stimulated thyroglobulin levels being continuous variables

表3 ps-Tg、s-Tg為分類變量時DTC患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of the factors associated with the prognosis in DTC patients when preablation stimulated thyroglobulin and stimulated thyroglobulin levels being categorical variables

ps-Tg預測局部晚期DTC患者長期緩解的AUC為0.864，臨界值為10.0 μg/L時，其靈敏度為96.1%，特異度為55.4%，陽性預測值為50.3%，陰性預測值為97.2%；s-Tg預測局部晚期DTC患者長期緩解的AUC為0.859，臨界值為1.0 μg/L時，其靈敏度為54.2%，特異度為97.3%，陽性預測值為51.4%，陰性預測值為96.6%；TRI預測局部晚期DTC患者長期緩解的AUC為0.764，臨界值為62.5%時，其靈敏度為74.0%，特異度為63.8%，陽性預測值為43.7%，陰性預測值為97.0%（見圖2）。

2.5 不同ps-Tg、s-Tg、TRI的DTC和局部晚期DTC患者長期緩解率比較 ps-Tg＜10.0 μg/L的DTC患者長期緩解率高于ps-Tg≥10.0 μg/L的DTC患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=51.224，P＜0.001，見圖3）。s-Tg＜1.0 μg/L的DTC患者長期緩解率低于s-Tg≥1.0μg/L的DTC患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=68.843，P＜0.001，見圖4）。TRI＞60.0%的DTC患者長期緩解率高于TRI≤60.0%的DTC患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=15.703，P＜0.001，見圖5）。

ps-Tg＜10.0 μg/L的局部晚期 DTC患者長期緩解率高于ps-Tg≥10.0 μg/L的局部晚期DTC患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=11.709，P＜0.001，見圖6）。s-Tg＜1.0 μg/L的局部晚期DTC患者長期緩解率高于s-Tg≥1.0 μg/L的局部晚期DTC患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=22.248，P＜0.001，見圖7）。TRI＞62.5%的局部晚期DTC患者長期緩解率高于TRI≤62.5%的局部晚期DTC患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=31.897，P＜0.001，見圖 8）。

3 討論

DTC患者治療后的復發(fā)率仍可達20%～30%，故治療后的監(jiān)測和隨訪是臨床防治DTC工作的重點之一［8-9］。近年來，有學者建議將DTC持續(xù)存在/復發(fā)的高風險患者與對治療反應良好的患者分開，以便個性化管理兩個群體后續(xù)的治療和復查，減輕頻繁隨訪帶來的經濟負擔和心理負擔［10］。因此，探索有效的指標來預測DTC患者的轉歸尤為重要。本研究對在重慶醫(yī)科大學附屬遂寧市中心醫(yī)院進行131I治療的DTC患者的臨床資料進行回顧性分析，以評估ps-Tg、s-Tg、TRI對DTC（包括局部晚期DTC）患者131I治療后長期緩解的預測價值。

圖1 ps-Tg、s-Tg、TRI預測DTC患者長期緩解的ROC曲線Figure 1 ROC curves of preablation stimulated thyroglobulin，stimulated thyroglobulin and thyroglobulin reduction index in predicting the long-term remission status in DTC patients

圖2 ps-Tg、s-Tg、TRI預測局部晚期DTC患者預后的ROC曲線Figure 2 ROC curves of preablation stimulated thyroglobulin，stimulated thyroglobulin and thyroglobulin reduction index in predicting the long-term remission status in patients locally advanced DTC

本研究結果顯示，992例DTC患者中長期緩解者754例（76.0%），疾病持續(xù)存在者187例（18.9%），疾病復發(fā)者51例（5.1%），與國內外研究結果類似［2，11］?；谝酝鶎TC患者預后影響因素的分析［12-19］，本研究納入性別、年齡、腫瘤直徑、T/N/M分期、甲狀腺侵襲、淋巴結破裂、ps-Tg、s-Tg和TRI進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，當Tg為分類變量時，T分期、N分期、ps-Tg情況、s-Tg情況、TRI是DTC患者預后的影響因素，其影響力從大到小依次是ps-Tg＞1.0 μg/L、T4期、N1a期、N1b期、T3期、T2期、s-Tg＜1.0 μg/L和TRI；但當Tg為連續(xù)變量時，T分期在該Cox模型中沒有統(tǒng)計學意義，這表明在臨床實踐中應結合Tg水平來確定T分期。

本研究ROC曲線分析結果顯示，ps-Tg、s-Tg和TRI分別為10.0 μg/L、1.0 μg/L和60.0%可作為DTC持續(xù)存在/復發(fā)的良好預測因子。有文獻報道，ps-Tg是DTC持續(xù)存在/復發(fā)的獨立預測因子，低水平ps-Tg具有較高的陰性預測值，但這些文獻中ps-Tg的臨界值各不相同，變化范圍為 0.27～30.00 μg/L［20-21］。本研究s-Tg臨界值為1.0 μg/L，高于0.27 μg/L，可能原因為前期研究時s-Tg的檢測靈敏度較低；同時由于測量s-Tg前使用rhTSH刺激，故范圍高值可達30.00 μg/L。此外，上述研究納入的患者例數(shù)為63～450例，數(shù)量相對較少。WEBB等［22］在包含13項研究（包含3 900例患者）的meta分析中發(fā)現(xiàn)，當ps-Tg臨界值為10 μg/L時，其對DTC預后的陰性預測值最高，本研究結果與其相似。

圖3 不同ps-Tg DTC患者長期緩解率的生存曲線Figure 3 Kaplan-Meier curve of long-term remission rate in DTC patients by preablation stimulated thyroglobulin level

圖4 不同s-Tg DTC患者長期緩解率的生存曲線Figure 4 Kaplan-Meier curve of long-term remission rate in DTC patients by stimulated thyroglobulin level

圖5 不同TRI DTC患者長期緩解率的生存曲線Figure 5 Kaplan-Meier curve of long-term remission rate in DTC patients by thyroglobulin reduction index

圖6 不同ps-Tg局部晚期DTC患者長期緩解率的生存曲線Figure 6 Kaplan-Meier curve of long-term remission rate in patients with locally advanced DTC by preablation stimulated thyroglobulin level

圖7 不同s-Tg局部晚期DTC患者長期緩解率的生存曲線Figure 7 Kaplan-Meier curve of long-term remission rate in patients with locally advanced DTC by stimulated thyroglobulin level

圖8 不同TRI局部晚期DTC患者長期緩解率的生存曲線Figure 8 Kaplan-Meier curve of long-term remission rate in patients with locally advanced DTC by thyroglobulin reduction index

BAUDIN等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，DTC的復發(fā)與局部晚期相關。許多研究也證實，局部晚期DTC（局部浸潤或T3～T4/Nx～N1期）是疾病持續(xù)和復發(fā)的主要預測因素［16，23］。因此，本研究探索了 ps-Tg對 T3～T4/Nx～N1期患者的預測價值，發(fā)現(xiàn)在局部晚期DTC患者中，ps-Tg＜10.0 μg/L、s-Tg＜1.0 μg/L 是對患者能夠長期緩解的有效預測因子；而當TRI臨界值取62.5%時，其在局部晚期DTC患者中的預測價值較高。據(jù)報道，測量值之間的增量與疾病的高復發(fā)風險具有很強的相關性［18］。SCIUTO等［24］證實對131I治療的反應是DTC復發(fā)率和死亡率的有效預測因子，該研究用Tg的最大減少量來反映患者對131I治療的反應，但文中并未對Tg進行詳細描述。據(jù)此，美國甲狀腺協(xié)會建議根據(jù)初始治療反應對DTC重新進行危險分層［25］。因此TRI也間接反映了DTC的分化程度及其對131I的攝入能力。

本研究生存分析結果顯示，ps-Tg＜10.0 μg/L、s-Tg＜1.0 μg/L和TRI＞60.0%能夠很好地預測DTC患者長期緩解率。根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會的建議，s-Tg是對初始治療反應良好的敏感預測指標［25］。有研究顯示，在低、中、高風險的患者中，s-Tg＜1.0 μg/L時DTC患者的長期緩解率分別為97%、92%和84%［16］。

本研究結果顯示，在局部晚期DTC患者中，ps-Tg＜10.0 μg/L、s-Tg＜1.0 μg/L 和 TRI＞62.5% 時長期緩解率明顯升高。研究表明，T1/T2期DTC具有很高的無復發(fā)生存率（＞90%），而T3～T4/N1期DTC的復發(fā)風險增加20%～40%［26］，說明在局部晚期DTC中TRI有重要意義，TRI的增加表明患者具有良好的治療反應。因此，TRI可作為131I治療反應的良好預測指標。

本研究基于已建立的隨訪數(shù)據(jù)庫，納入了足夠的樣本量，并保證了足夠長的隨訪時間，以了解DTC患者131I治療后長期緩解和疾病持續(xù)存在/復發(fā)的情況。此外，TRI作為一個新的概念被引入，可反映131I治療反應。TRI結合ps-Tg與s-Tg，可為131I治療后尚未出現(xiàn)影像學改變而組織病理學呈現(xiàn)出侵襲性特點［27］的DTC患者提供有效的預測價值。但是，本研究仍有一定的局限性：首先，本研究為回顧性分析；再者，關于TRI能否作為腫瘤相關風險分層的敏感指標，還需要進一步研究確認。

綜上所述，當 ps-Tg＜10.0 μg/L、s-Tg＜1.0 μg/L 和TRI＞60.0%時，可預測DTC患者131I治療后能夠長期緩解；對于局部晚期DTC（T3～T4/Nx～N1期）患者，ps-Tg＜10.0 μg/L、s-Tg＜1.0 μg/L 和 TRI＞62.5% 可預測其能夠長期緩解。據(jù)此可進一步對131I治療后不同預后的DTC患者進行個性化管理和隨訪。

作者貢獻：何宇進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、結果的分析與解釋，撰寫論文，并進行論文與英文的修訂；燕紅進行數(shù)據(jù)收集、整理；王帥奇進行統(tǒng)計學處理；楊汐負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。