錢晨月 張晶晶 謝林俊 胡展紅 門鵬 楊毅恒 朱建國 繆麗燕 翟所迪 潘杰

摘 要 目的：對替羅非班治療急性冠脈綜合征（ACS）的獲益與風險進行評價，為臨床藥物選擇和決策提供循證依據。方法：系統檢索 PubMed、Cochrane圖書館、中國知網、萬方數據等國內外數據庫，檢索時限均為建庫起至2020年4月。由2名研究人員根據納入與排除標準獨立篩選文獻并提取資料。對納入文獻進行質量評價后，基于快速衛(wèi)生技術評估方法，對提取的結果進行分類評價和描述性分析。結果：共納入13篇系統評價/Meta分析和1篇藥物經濟學研究。與安慰劑相比，替羅非班可顯著降低ACS患者的全因死亡率[OR=0.68，95%CI（0.54，0.86），P=0.000 1]和主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率[RR=0.24，95%CI（0.14，0.40），P<0.01]，同時可提高患者心肌梗死溶栓治療（TIMI）3級發(fā)生率[OR=5.73，95%CI（2.99.10.97），P<0.01];替羅非班與依替巴肽治療ACS的療效相當，但替羅非班會增加ACS患者的TIMI小出血風險的發(fā)生率[RR=0.61，95%CI（0.38，0.98），P=0.04]。對于非ST段抬高型ACS患者，與安慰劑相比，替羅非班可顯著降低其MACE發(fā)生率[RR=0.76，95%CI（0.61，0.96），P=0.018]，但顯著增加了出血風險[OR=1.49，95%CI（1.12，1.98），P=0.006]，而對其全因死亡率[RR=0.80，95%CI（0.64，1.01），P=0.066]的影響則無統計學意義。對于ST段抬高型ACS患者，與安慰劑相比，替羅非班可顯著降低其全因死亡率[RR=0.61，95%CI（0.35，1.05），P=0.007]和MACE發(fā)生率[RR=0.63，95%CI（0.44，0.90），P=0.007];替羅非班聯合血脂抽吸亦可顯著降低患者的MACE發(fā)生率[RR=2.05，95%CI（1.71，2.46），P<0.01]，并顯著提高其TIMI 3級發(fā)生率[OR=3.18，95%CI（2.4，4.22），P<0.01]，但對出血風險的影響則無顯著性差異（P>0.05）。納入的藥物經濟學研究表明，使用比伐蘆定治療的患者可獲得10.07 QALYs，采用肝素聯合替羅非班治療的患者可獲得9.98 QALYs，比伐蘆定相對于后者的增量成本-效果比為28 575.77元/QALYs，低于部分城市人均GDP的3倍。結論：替羅非班治療ACS的有效性較好，但與依替巴肽和安慰劑相比，該藥會增加一定的出血風險。采用國產比伐蘆定治療ACS比替羅非班聯合肝素可能更具成本-效果優(yōu)勢。

關鍵詞 替羅非班;急性冠狀動脈綜合征;有效性;安全性;經濟性;快速衛(wèi)生技術評估

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the benefit and risk of tirofiban in the treatment of acute coronary syndrome （ACS）， and to provide evidence-based reference for clinical drug selection and decision. METHODS： Retrieved from domestic and foreign database as PubMed， the Cochrane Library， CNKI and Wanfang database， during the establishment of database to Apr. 2020， two researcher independently screened the literature based on inclusion and exclusion criteria and extracted the data. After the quality evaluation of the included literatures， based on rapid health technology assessment， the extracted results were classifiedly evaluated and comprehensively analyzed. RESULTS： A total of 13 researches of systematic review/Meta-analysis and 1 research of pharmacoeconomics were included. Compared with placebo， tirofiban could significantly reduce all-cause mortality [OR=0.68， 95%CI （0.54，0.86）， P=0.000 1] and the incidence of major adverse cardiac events （MACE） in patients with ACS [RR=0.24，95%CI（0.14，0.40）， P<0.01]， and increased the incidence of TIMI 3 [OR=5.73， 95%CI（2.99.10.97）， P<0.01]. Tirofiban and eptifibatide had similar therapeutic efficacy in the treatment of ACS， but tirofiban significantly increased the risk of TIMI small bleeding in patients with ACS [RR=0.61， 95%CI（0.38，0.98）， P=0.04]. For ACS patients with non-ST elevation （NSTE-ACS）， compared with placbo， tirofiban significantly reduced the incidence of MACE [RR=0.76， 95% CI （0.61，0.96）， P=0.018]， but significantly increased the risk of bleeding [OR=1.49， 95%CI （1.12， 1.98）， P=0.006]， while there was no significant difference in its effects on the all-cause mortality of NSTE-ACS patients （P>0.05）. For STEMI patients， compared with placebo， tirofiban significantly reduced the all-cause mortality [RR=0.61，95%CI（0.35，1.05），P=0.007] and the incidence of MACE [RR=0.63，95%CI（0.44，0.90）， P=0.007]. When combined with liposuction， tirofiban also significantly reduced the incidence of MACE [RR=2.05， 95%CI （1.71，2.46）， P<0.01]， and significantly increased the incidence of TIMI 3 [OR=3.18， 95% CI （2.4，4.22）， P<0.01]， but there was no significant difference in its effects on bleeding risk （P>0.05）. The included pharmacoeconomic study showed that patients treated with bivalutine could get 10.07 QALYs， patients treated with heparin combined with tirofiban could get 9.98 QALYs， and the incremental cost-effectiveness ratio bivalutine compared to the latter one was 28 575.77 yuan/QALYs， which was lower than 3 times of the per capita GDP of some cities. CONCLUSIONS： Tirofiban has good efficacy in the treatment of ACS， but it can increase the risk of bleeding than eptifibatide and placebo. Domestic bivalirudin treating for ACS has a cost-effectiveness advantage over tirofiban combined with heparin.

KEYWORDS? ?Tirofiban; Acute coronary syndrome; Effectiveness; Safety; Economics; Rapid health technology assessment

急性冠狀動脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲、繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征[1]。臨床根據心電圖有無持續(xù)性ST段抬高可將ACS分為ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）[2]。血小板活化和聚集在動脈粥樣硬化血栓形成的過程中起著關鍵作用，也是導致ACS的直接原因[3]。因此，抗血小板治療是冠狀動脈心臟病治療的關鍵手段，貫穿整個治療的過程。

近年來，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑（GPI）在心血管方面的研究與應用逐漸增多。目前，臨床應用的GPI主要有替羅非班、依替巴肽和Abciximab（尚未在我國上市）等3種[3]。鹽酸替羅非班注射液與肝素聯用，適用于預防不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者心臟缺血事件的發(fā)生，同時也適用于冠狀動脈缺血綜合征患者進行冠狀動脈血管成形術或冠狀動脈內斑塊切除術，以預防與經治冠狀動脈突然閉塞有關的心臟缺血并發(fā)癥[4-5]。

《2018年美國急性缺血性卒中早期管理指南》指出，靜脈給予替羅非班和依替巴肽的有效性尚不完全確定，需要進一步的臨床試驗（證據等級：Ⅱb）[6]。2019年，由國家衛(wèi)生計生委合理用藥專家委員會和中國藥師協會聯合發(fā)布的《急性ST段抬高型心機梗死溶栓治療的合理用藥指南（第2版）》推薦對于發(fā)病時存在嘔吐和消化道功能障礙無法口服抗血小板藥物的重癥STEMI患者，可考慮應用適量替羅非班或依替巴肽（證據等級：Ⅱb）[7]。2019年中國醫(yī)師協會急診醫(yī)師分會等多機構聯合發(fā)布的《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》指出，在有效的雙聯抗血小板及抗凝治療情況下，不推薦 STEMI患者造影前常規(guī)應用GPl（證據等級：Ⅱb）[8]。此外，相對于其他抗血小板藥物，替羅非班的價格較高?？梢?，在臨床選擇藥物時，需要從藥物的有效性、安全性和經濟性等多方面對替羅非班進行綜合評估。

快速衛(wèi)生技術評估（Health technology assessment，HTA）通過簡化HTA和系統評價的方法和流程，在時間要求較高或條件有限等情況下，可根據當前最佳證據相對快速地進行藥品評價[9-10]，有助于相關決策者在短時間內快速、有效地進行藥物遴選。本研究在江蘇省醫(yī)療保險研究會醫(yī)療保障與藥物評價專業(yè)委員會的支持下，進行了替羅非班治療急性冠狀動脈綜合征的快速HTA，就其有效性、安全性和經濟性以及臨床使用的獲益與風險進行初步評估，旨在為替羅非班的臨床合理使用和相關決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

系統檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國知網、萬方數據等中英文數據庫，檢索時限均為建庫起至2020年4月。PubMed數據庫檢索策略：（tirofiban OR aggrastat）AND（（systematic review）OR（meta analysis OR cost OR economic））;Cochrane圖書館檢索策略：tirofiban OR aggrastat;中國知網、萬方數據檢索策略：（替羅非班 or 欣維寧or 艾卡特or 替洛非巴）并含（系統評價 or 薈萃分析 or meta分析）或含（成本 or 經濟 or 費用）。

1.2 納入標準

1.2.1 研究對象 年齡≥18歲的ACS患者。

1.2.2 干預措施 試驗組患者采用替羅非班單用或聯合其他常規(guī)藥物治療，劑量、療程不限;對照組患者給予安慰劑或其他常規(guī)藥物單藥或聯合其他常規(guī)用藥治療。

1.2.3 結局指標 主要有效性指標：①全因死亡率;②主要心血管不良事件（MACE，包括死亡、心肌梗死、血運重建、難治性缺血等）發(fā)生率。次要有效性指標：③心肌梗死溶栓治療（TIMI）3級發(fā)生率。安全性指標：④出血風險;⑤TIMI大出血發(fā)生率;⑥TIMI小出血發(fā)生率;⑦血小板減少癥發(fā)生率。經濟性指標：增量成本和增量成本-效果比（ICER）等。

1.2.4 研究類型 綜合性HTA報告（以替羅非班為主要評估對象）、系統評價/Meta分析和藥物經濟學研究。

1.3 排除標準

（1）患者人群混雜，無法區(qū)分出ACS患者數據的文獻;（2）GPI類藥物作為整類藥物合并分析，無法區(qū)分出替羅非班的文獻;（3）無法獲取全文的文獻以及會議摘要等。

1.4 數據提取

由2名研究人員獨立根據納入與排除標準篩選文獻，所有文獻的納入與否均由2名研究人員共同決定，如遇分歧則通過討論或咨詢第3名研究人員解決。使用預先設計的數據提取表格進行資料和數據的提取，包括：患者人群、患者例數、干預措施、對照措施、結局指標和研究結果。對藥物經濟學研究，還應提取研究方法、研究視角、ICER等主要信息。

1.5 文獻質量評價

由2名研究人員獨立對納入文獻的質量進行評價。對HTA報告采用國際衛(wèi)生技術評估組織協會制定的衛(wèi)生技術評估一覽表（HTA checklist）評價其質量;采用系統性評價方法學質量評估表（AMSTAR）評價納入的系統評價/Meta分析的質量;采用衛(wèi)生經濟評估報告標準量表（CHEERS）評價納入的藥物經濟學研究的質量。

1.6 分析方法

對納入的系統評價/Meta分析和藥物經濟學文獻，提取關鍵信息進行梳理，綜合考量研究年限、文章質量、樣本量等因素，進行分類評價和描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索共獲得文獻351篇：經刪除重復文獻，閱讀標題、摘要和全文，根據納入與排除標準最終納入文獻14篇[10-23]。其中，系統評價/Meta分析13篇[11-23]，藥物經濟學研究1篇[24]。文獻篩選流程見圖1。

本研究納入了13篇系統評價/Meta分析研究，發(fā)表年份為2010-2017年，其中5篇文獻[11-15]的研究對象是ACS患者（未說明ST段是否抬高），5篇文獻[16-20]的研究對象為STEMI患者，3篇文獻[21-23]的研究對象為NSTE-ACS患者。大多數研究[12-23]的對照措施都是安慰劑，Zhou X等[11]研究的對照措施為依替巴肽，李柏華等[17]和王現濤等[18]研究的干預措施為替羅非班聯合血脂抽吸。納入的系統評價/Meta分析研究的基本特征見表1。13篇文獻的總體質量良好，AMSTAR量表評價結果見表2（表中，各條目如下：1.是否提供了前期設計;2.研究的選擇和數據提取是否具有重復性;3.是否進行了全面的文獻檢索;4.發(fā)表情況是否考慮在納入標準中;5.是否提供納入/排除文獻清單;6.是否描述納入文獻的基本特征;7.是否評價和報道納入研究的科學性;8.納入研究的科學性是否恰當地運用在結論的推導上;9.合成納入研究結果的方法是否恰當;10.是否評估了發(fā)表偏倚的可能性;11.是否說明相關利益沖突?！啊獭北硎臼?，“×”表示否）。由表2可見，11條質量評價項目中，各納入文獻均至少達標8項。

本研究納入了1篇藥物經濟學研究[24]，作者所在國家為中國，發(fā)表于2018年。該研究建立了決策樹模型和Markov長期外推模型，采用成本-效果分析法研究了行PCI術的ACS患者使用比伐蘆定對比替羅非班+肝素的經濟學情況，研究角度為患者，研究周期為20年。該研究總體質量良好，CHEERS量表達標的有18項（總共20項）。

2.2 有效性與安全性指標比較結果

根據納入的13篇系統評價/Meta分析研究中的患者人群分類，本研究按照ACS、NSTE-ACS和STEMI等3種疾病人群進行分組分析。對于同一指標有多篇系統評價/Meta分析研究結果的，以文獻質量評價結果最優(yōu)的研究結果進行描述;若同等質量仍有多篇文獻，則綜合考慮納入文獻的發(fā)表時間和納入的樣本量大小。

2.2.1 ACS患者 與安慰劑相比，替羅非班可以顯著降低ACS患者的全因死亡率[OR=0.68，95%CI（0.54，0.86），P=0.000 1][15]和MACE發(fā)生率[RR= 0.24，95%CI（0.14，0.40），P<0.01][13];同時，可顯著提高TIMI 3級發(fā)生率[OR=5.73，95%CI（2.99.10.97），P<0.01][13];但兩組患者出血風險比較差異無統計學意義[RR=1.04，95%CI（0.66，1.64），P>0.05][16]。

與依替巴肽相比，替羅非班對ACS患者的全因死亡率[RR=0.69，95%CI（0.26，1.86），P=0.47]、MACE發(fā)生率[RR=0.41，95%CI（0.15，1.12），P=0.08]、TIMI 3級發(fā)生率[RR=1.04，95%CI（0.82，1.31），P=0.75]、TIMI大出血發(fā)生率[RR=0.70，95%CI（0.28，1.75），P=0.45]和血小板減少癥發(fā)生率[RR=1.43，95%CI（0.24，8.60），P=0.69]的影響均無統計學意義;但是，依替巴肽較替羅非班可顯著降低患者的TIMI小出血發(fā)生率[RR=0.61，95%CI（0.38，0.98），P=0.04][11]。

2.2.2 NSTE-ACS患者 與安慰劑相比，替羅非班可顯著降低NSTE-ACS患者的MACE發(fā)生率[RR=0.76，95%CI（0.61，0.96），P=0.018]，但顯著增加了出血風險[OR=1.49，95%CI（1.12，1.98），P=0.006]，而對其全因死亡率[RR=0.80，95%CI（0.64，1.01），P=0.066]的影響則無統計學意義[22]。

2.2.3 STEMI患者 與安慰劑相比，單用替羅非班可顯著降低STEMI患者的全因死亡率[RR=0.61，95%CI（0.35，1.05），P=0.007]和MACE發(fā)生率[RR=0.63，95%CI（0.44，0.90），P=0.007];但對出血風險[RR=1.21，95%CI（0.67，2.16），P=0.53]的影響則無統計學意義[19]。與安慰劑相比，替羅非班聯合血脂抽吸可顯著降低STEMI患者的MACE發(fā)生率[RR=2.05，95%CI（1.71，2.46），P<0.01]，顯著增加其TIMI 3級發(fā)生率[OR=3.18，95%CI（2.4，4.22），P<0.01];但對出血風險[RR=1.21，95%CI（0.56，2.59），P>0.05]的影響則無統計學意義[17]。

2.3 藥物經濟學評價結果

本研究納入的1項經濟學研究[24]通過建立決策樹模型及Markov長期外推模型，模擬計算使用比伐蘆定或替羅非班+肝素治療ACS患者的調整質量生命年（QALYs）及治療成本。結果，比伐蘆定與替羅非班+肝素的治療總成本分別為46 404.8元和43 552.14元，使用比伐蘆定患者可獲得10.07 QALYs，采用替羅非班+肝素聯合治療的患者可獲得9.98 QALYs。進一步分析可知，采用比伐蘆定可提高患者的健康效益，但同時增加了治療成本，其相對于替羅非班+肝素ICER為28 575.77元/QALYs，低于人均GDP（以2015年我國國民經濟和社會發(fā)展統計公報顯示的人均GDP 49 351元為準）的3倍，表明在當時的經濟環(huán)境下，采用比伐蘆定治療ACS比替羅非班聯合肝素更具經濟性。該研究還采用概率敏感度分析的方法同時評估了研究周期、貼現率以及藥物成本這3項參數的不確定性對分析結果的影響，結果顯示，在1 000次隨機取樣的模擬計算中，絕大多數的模擬結果均提示比伐蘆定為優(yōu)勢方案，表明上述成本-效果分析的結果穩(wěn)定、可靠。

3 討論

本研究共納入13篇系統評價/Meta分析和1篇藥物經濟學研究，文獻總體質量良好。根據這些文獻的研究結果可知，在ACS患者中，與安慰劑相比，替羅非班可顯著降低ACS患者的全因死亡率和MACE發(fā)生率，同時可提高ACS患者的TIMI 3級發(fā)生率，但其對出血風險的影響有待進一步研究。與依替巴肽相比，替羅非班對ACS患者的全因死亡率、MACE發(fā)生率、TIMI 3級發(fā)生率等指標的影響相當;但在安全性方面，替羅非班可顯著增加TIMI小出血的發(fā)生風險。在NSTE-ACS患者中，與安慰劑相比，替羅非班可顯著降低其MACE發(fā)生率，但會顯著增加其出血風險。在STEMI患者中，與安慰劑相比，替羅非班可顯著降低STEMI患者的全因死亡率和MACE發(fā)生率;與安慰劑相比，替羅非班聯合血脂抽吸可顯著降低STEMI患者的MACE發(fā)生率，增加其TIMI 3級發(fā)生率。由上述結果可知，在這3類人群中，替羅非班的有效性與依替巴肽相當，顯著優(yōu)于安慰劑;但在安全性方面，替羅非班的使用可能會增加患者的出血風險。

國內的1項藥物經濟學的研究結果顯示，采用比伐蘆定治療ACS比替羅非班聯合肝素更具經濟性。值得一提的是，該經濟學研究中所采用的藥物成本是2015年我國某二級城市的單位成本，該研究中使用的國產比伐蘆定價格為2 980元/0.25 g[24]。根據2020年江蘇省某三級甲等醫(yī)院的藥品價格公示可知，目前國產比伐蘆定有2種，價格分別為2 375元/0.25 g和2 525元/0.25 g（平均降價530元/0.25 g，降幅為17.8%）;替羅非班的價格也由357.4元/5 mg降至280.17元/5 mg（降低77.23元/5 mg，降幅為21.6%），肝素由3.6元/12 500單位增加至6.5元/12 500單位。因此，相對于替羅非班聯合肝素的抗凝方案，比伐蘆定的ICER較文獻[24]發(fā)表時可能更低，在我國現有經濟環(huán)境下，采用國產比伐蘆定治療比替羅非班聯合肝素可能更具成本-效果優(yōu)勢。

由于本研究為快速HTA，對納入的文獻主要作定性分析，且納入的文獻數量較少，結果具有一定的局限性;且隨著我國藥品帶量采購政策的進一步推進，藥品價格可能會發(fā)生進一步的變化，因此未來有必要針對我國國情對替羅非班的藥物經濟學效果作出新的評價。

綜上，替羅非班治療ACS效果較好;在安全性方面，與依替巴肽和安慰劑相比，該藥會增加患者的出血風險;在經濟性方面，采用國產比伐蘆定比替羅非班聯合肝素可能更具有成本-效果優(yōu)勢。

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（收稿日期：2020-03-16 修回日期：2020-05-14）

（編輯：孫 冰）