張仕娜，鄭愛華，劉紅梅

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410005)

膿毒癥是急危重癥科常見疾病，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，治療難度大，疾病涉及全身多個(gè)系統(tǒng)、組織、器官，表現(xiàn)為宿主對不同病原體及其內(nèi)毒素對機(jī)體不同機(jī)制的異常反應(yīng)，使宿主對炎癥反應(yīng)失調(diào)，最終導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，發(fā)病率和死亡率高[1-3]。美國流行病學(xué)研究表明，每年有75萬例確診為嚴(yán)重膿毒癥的患者，其中21.5萬人因此死亡[4]。膿毒癥發(fā)病率高，并發(fā)癥多，死亡率高，嚴(yán)重威脅人類健康，其治療消耗大量醫(yī)療資源，為社會和家庭造成了巨大壓力。西醫(yī)治療膿毒癥主要使用抗感染、調(diào)節(jié)免疫、清除炎癥因子、維持水電解質(zhì)平衡等措施，取得了一定療效，降低了死亡率，但同時(shí)出現(xiàn)了一系列不良反應(yīng)，如內(nèi)毒素釋放增加、產(chǎn)生耐藥株。近年來，隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展和進(jìn)步，在治療膿毒癥方面取得了一定療效。大柴胡湯原方來源于《傷寒論》，其功效為和解少陽、內(nèi)瀉熱結(jié)，傷寒論原文中述：“太陽病，過經(jīng)十余日，反二三下之，后四五日，柴胡湯證仍在者，先與小柴胡湯。嘔不止，心下急，郁郁微煩者，為未解也，與大柴胡湯，下之則愈?！贝蟛窈鷾珵楸砝镫p解劑，具有內(nèi)瀉熱結(jié)的功效。將大柴胡湯運(yùn)用于熱毒內(nèi)結(jié)型膿毒癥患者的治療可發(fā)揮其解表清里的功效，使邪毒隨糟粕排出體外，符合中醫(yī)辨證論治的理念。本研究旨在研究大柴胡湯對熱毒內(nèi)結(jié)型膿毒癥患者外周血中炎癥因子含量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年5月1日—2019年12月5日湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室中符合膿毒癥西醫(yī)診斷及熱毒內(nèi)結(jié)型中醫(yī)辨證分型的連續(xù)住院患者共計(jì)63例，隨機(jī)分為對照組31例與大柴胡湯治療組32例。兩組患者的年齡、性別、APACHEⅡ評分、中醫(yī)證候積分、腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、動脈血氧分壓、氧合指數(shù)各項(xiàng)一般資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合膿毒癥西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合熱毒內(nèi)結(jié)型中醫(yī)辨證分型診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～85歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；惡性腫瘤晚期、嚴(yán)重肝腎功能不全及血液系統(tǒng)疾病患者；近期內(nèi)有使用包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的免疫抑制劑者；妊娠期或者哺乳期女性；精神異常者；傳染病者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差，未遵囑服用或檢查影響療效和安全性判斷者；治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)被迫中斷治療者；治療時(shí)間未超過3天出院或者死亡患者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：患者或其家屬中途要求退出臨床實(shí)驗(yàn)；觀察中因失訪、臨床資料收集不完整；患者病情中途出現(xiàn)變化，經(jīng)醫(yī)師評估，不適宜繼續(xù)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。

終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：患者對實(shí)驗(yàn)藥物不耐受情況，如過敏等不良反應(yīng)；由實(shí)驗(yàn)藥物引起的臨床癥狀明顯加重或出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)予以終止實(shí)驗(yàn)。

1.3 基礎(chǔ)治療與干預(yù)

兩組患者均采用西醫(yī)常規(guī)抗感染(如頭孢地秦等)、免疫調(diào)節(jié)(如胸腺素等)、維持血糖<10 mmol/L、糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)、重要臟器功能支持等對癥支持(如血管活性藥用去甲腎上腺素，補(bǔ)充營養(yǎng)用復(fù)方氨基酸18AA等)治療。治療組患者在此基礎(chǔ)上加用大柴胡湯，方藥組成為柴胡12 g、黃芩20 g、大黃(后下)6 g、枳實(shí)15 g、法半夏15 g、白芍15 g、大棗5枚、生姜3片。由科室統(tǒng)一煎煮，每次200 mL，鼻飼或口服，每日2次，療程為3天。

1.4 觀察指標(biāo)

治療前后分別記錄兩組患者APACHEⅡ評分、中醫(yī)證候積分，以及外周血腫瘤壞死因子α、外周血C反應(yīng)蛋白(本院檢驗(yàn)科)、外周血降鈣素原含量(本院檢驗(yàn)科)、白細(xì)胞(本院檢驗(yàn)科)、動脈血氧分壓(本科室)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)水平。其中外周血腫瘤壞死因子α采用ELISA法測定，試劑盒購自英國Abcam公司，貨號為ab181421。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 病例收集情況

此次臨床試驗(yàn)收集病例總共63例，觀察中因失訪、臨床資料收集不完整脫落7例。最終治療組28例，對照組28例，共計(jì)56例納入本次研究。見表2。

表2 病例收集情況 (n)

2.2 兩組患者治療前各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

兩組患者治療前腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白細(xì)胞水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表3。

表3 兩組患者治療前腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白細(xì)胞水平比較

2.3 兩組患者治療后各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

治療組患者治療后中醫(yī)證候積分、APACHEⅡ評分、外周血腫瘤壞死因子α含量、外周血C反應(yīng)蛋白含量、外周血降鈣素原含量、白細(xì)胞水平均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。說明大柴胡湯能明顯改善患者外周促炎因子含量，且治療過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，安全有效。見表4。

表4 兩組患者治療后中醫(yī)證候積分、APACHEⅡ評分、外周血腫瘤壞死因子α含量、外周血C反應(yīng)蛋白含量、外周血降鈣素原含量、白細(xì)胞水平比較

3 討論

膿毒癥涉及廣泛的炎癥反應(yīng)和全身多個(gè)系統(tǒng)發(fā)展變化，可誘發(fā)嚴(yán)重不良后果，是一個(gè)全球性的醫(yī)療保健問題，至今仍然是感染死亡的主要原因，敗血癥性休克的死亡率為40%甚至更高。Intensive Care Over Nations(ICON)研究表明，10 069例重癥監(jiān)護(hù)室患者在入室初始或治療期間有2 973例確診為膿毒癥。膿毒癥患者重癥監(jiān)護(hù)室死亡率為25.8%，明顯高于一般重癥監(jiān)護(hù)室患者16.2%的死亡率[5]。

越來越多的證據(jù)表明，細(xì)胞因子在膿毒癥病理過程中對宿主免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)起重要作用。腫瘤壞死因子α是一個(gè)被深入研究的促炎細(xì)胞因子，主要由激活的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放，其主要功能為幫助調(diào)節(jié)哺乳動物免疫反應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)[6-7]。其刺激各種免疫細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞，引發(fā)大量炎癥介質(zhì)的釋放，放大炎癥反應(yīng)，引起嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致膿毒癥[8-9]。

臨床所見膿毒血癥患者多毒邪外犯，邪毒亢盛，邪正斗爭劇烈，壯熱汗出；因津血同源，汗出傷津耗氣，氣虛則無力運(yùn)血行血，瘀血阻滯脈絡(luò)，津液運(yùn)化失司，大腸傳導(dǎo)功能失常，則有腸熱腑實(shí)之證。大柴胡湯可通過攻下解表之法，以解表清里祛除邪毒。近年研究表明，大柴胡湯是治療膿毒癥的有效藥物[10]，其機(jī)制包括減少胰腺分泌磷脂酶A2[11]、保護(hù)腸黏膜屏障[12]、調(diào)節(jié)occludin蛋白和核因子κB(腫瘤壞死因子α的上游)的表達(dá)[13]等。本研究表明，大柴胡湯減少熱毒內(nèi)結(jié)型膿毒癥患者外周血中炎癥因子含量并改善該類患者的中醫(yī)證候積分，與鐘源芳等[14]的研究結(jié)果一致。

本研究經(jīng)過科學(xué)嚴(yán)密的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)大柴胡湯能降低熱毒內(nèi)結(jié)型膿毒癥患者外周血炎癥因子含量，改善炎癥指標(biāo)，發(fā)揮良好的治療效果，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，初步證實(shí)大柴胡湯對于熱毒內(nèi)結(jié)型膿毒癥患者具有一定臨床療效。然而本研究樣本量少，周期短，仍需進(jìn)行更大樣本和更長干預(yù)時(shí)間的研究，以提供更多證據(jù)指導(dǎo)臨床應(yīng)用。