劉雨馨 史哲毅 陳冬生*

（南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院，江蘇 連云港222000）

吲哚衍生物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于自然界中。吲哚衍生物具有重要的生物活性，在醫(yī)藥中有廣泛的應(yīng)用，可以合成抗癌、抗氧化、鎮(zhèn)痛、褪黑激素等藥物。吲哚母核的定向構(gòu)筑及其官能化對于發(fā)展有機(jī)合成方法學(xué)和藥物化學(xué)具有重要意義。

有關(guān)吲哚的合成研究一直經(jīng)久不衰，新的應(yīng)用領(lǐng)域以及合成方法在不斷地被開發(fā)出來。從早期費舍爾法合成吲哚類化合物, 到近來通過過渡金屬催化的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，通過C-H官能團(tuán)化構(gòu)建吲哚，多組分反應(yīng)構(gòu)建吲哚類化合物，以及其他方法構(gòu)建吲哚類化合物。由于許多3- 取代吲哚天然產(chǎn)物和相應(yīng)具有生物活性化合物重要骨架的構(gòu)筑, 其合成方法的研究格外令人注目。

1 3- 取代吲哚衍生物合成分析

2018 年，林偉[1]等設(shè)計了一個以取代苯甲酰甲醛水合物、取代苯胺和4- 羥基香豆素為原料，在微波輻射下，選取反應(yīng)條件：EtOH/H2O（V:V＝1:1）為溶劑、0.2equiv.的三氟乙酸為催化劑、反應(yīng)溫度90℃、反應(yīng)時間40 min，進(jìn)行三組分反應(yīng)構(gòu)建一系列官能團(tuán)化的3- 取代吲哚衍生物，此時產(chǎn)率最高，可達(dá)67%。該反應(yīng)原料易得、操作簡單、原子經(jīng)濟(jì)性高，為3- 取代吲哚衍生物的合成提供了有效的方法。

圖1

2005 年，閔真立[2]等在實驗室通過以吲哚酮、3- 甲氧基-4-羥基苯甲醛、N,N- 二甲基甲酰胺為原料，用585W 的微波輻射6 min 的方法合成3- 取代吲哚酮類衍生物，最終產(chǎn)率為90 %，而以乙醇作溶劑、哌啶作催化劑的傳統(tǒng)方法，反應(yīng)需5 h，產(chǎn)率為78 %，這說明了在微波輻射條件下，吲哚酮和芳香醛不需要任何催化劑即可順利反應(yīng)，且本法具有操作簡便、反應(yīng)時間短和產(chǎn)率高等優(yōu)點。

圖2

2019 年，Palak Jain[3]等在文獻(xiàn)上報道了一種合成3- 取代吲哚衍生物的有效方法，即通過NaH 和溶劑二甲基甲酰胺（DMF）的介導(dǎo)的來實現(xiàn)吲哚衍生物的N-1 烷基化。

不同于其他的N-1 烷基化反應(yīng)，該實驗中所選取的NaH 要優(yōu)于其他試劑，其更安全、毒性更小且易于處理，同時，使用NaH 更具成本效益，增加了產(chǎn)物收率（85%），并縮短了反應(yīng)時間。

圖3

2013 年，Anaswara Ravindran[4]等在發(fā)表的文獻(xiàn)中報道了布朗斯特酸性離子液體（BIL）可在3- 取代吲哚衍生物的合成中發(fā)揮重要催化活性。

在實驗中，以吲哚、苯甲醛、N- 甲基苯胺為原料的多組分反應(yīng)，和以吲哚、β- 硝基苯乙烯為原料的邁克爾加成反應(yīng)，均在BIL 的催化下達(dá)到了高效的產(chǎn)出，產(chǎn)率分別可達(dá)80%和92%。該實驗選用的催化劑BIL 價格便宜且易于合成，并且具有高催化活性和可回收性，可以輕松分離并重復(fù)使用3 個循環(huán)，而不會顯著降低其活性。

圖4

2 總結(jié)與前景展望

取代吲哚衍生物種類繁多，在醫(yī)療中被廣泛使用，越來越多的研究表明其可在抗腫瘤、抗菌等方面起明顯作用，它的合成方向和方法備受關(guān)注，但是都會存在或多或少的缺陷與不足，人們一直在追求一種廉價、高效、對生態(tài)友好的合成方式，來更好的利用3- 取代吲哚衍生物的生物價值。