陳張好

廣東省藥品檢驗所

國家藥品監(jiān)督管理局化妝品風險評估重點實驗室

周智明

廣東省藥品檢驗所

國家藥品監(jiān)督管理局化妝品風險評估重點實驗室

肖樹雄

廣東省藥品檢驗所

國家藥品監(jiān)督管理局化妝品風險評估重點實驗室

方繼輝*

廣東省藥品檢驗所

國家藥品監(jiān)督管理局化妝品風險評估重點實驗室

N-亞硝胺是一類已知100多年的化合物，具有（R1-N(-R2)-N=O）結構，在研究的300 多種N-亞硝胺類化合物中，90%以上被證實具有致癌性[1]。基于相關研究，1978年N- 亞硝胺類化合物被國際癌癥研究機構（IARC）歸為人類致癌物[2]，盡量減少與N-亞硝胺類化合物的接觸對保護人類健康至關重要。有研究發(fā)現，N-亞硝胺類化合物不但能通過消化道吸收，還能透皮吸收，且透皮吸收后依然具有致癌性[3]。

化妝品的產品質量與人民群眾身體健康息息相關，歐美地區(qū)從20世紀70年代開始關注化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風險。自1977年美國首次報道化妝品中檢出N-亞硝基二乙醇胺（NDELA）以來[4]，多種N-亞硝胺類化合物陸續(xù)在洗護、護膚、防曬及指甲油等各類化妝品中被檢出，各國均采取了相關措施以降低化妝品中N-亞硝胺類化合物的含量。但化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風險仍不容忽視。

1 化妝品中N-亞硝胺類化合物的來源

化妝品中的N-亞硝胺類化合物來源主要有兩個，一是來自原料，二是在化妝品生產或放置過程中產生。

1.1 由化妝品原料帶入

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 在1980～1984年間對化妝品原料進行了檢測，發(fā)現約30%的原料含有N-亞硝胺類化合物。Joo 等人[5]在多種化妝品原料（如茶椰油谷氨酸酯、十二烷基二乙醇酰胺、油酰胺二乙醇酰胺、硬脂酰胺二乙醇酰胺等）中檢出NDELA。2019年我國的研究者也在化妝品常用的椰油醇酰胺類表面活性劑中檢出NDELA[6]。

1.2 化妝品生產或放置過程產生

N-亞硝胺類化合物由胺類或胺類衍生物經亞硝基化反應生成，常用的化妝品原料很多是可以被亞硝化的含氮化合物，如：胺、仲胺、叔胺、季胺、酰胺等，有研究證明N-亞硝胺類化合物主要由化妝品的生產或放置過程中產生[7]。其中，仲胺是最容易被亞硝化的，它被認為是化妝品中N-亞硝胺類化合物的主要來源。仲胺生成N-亞硝胺類化合物的過程見以下反應式。當然，叔胺等胺類原料在適當的條件下也可以形成N-亞硝胺類化合物[8]。

2 認識發(fā)展及國外應對措施

自1977年美國首次報道化妝品中檢出NDELA 以來，多種N-亞硝胺類化合物在化妝品中相繼被檢出，各國均采取了相應措施以期降低化妝品中N-亞硝胺類化合物的含量。對化妝品中N-亞硝胺類化合物的監(jiān)測了解和科學研究，主要經歷了以下階段。

2.1 第一階段

20世紀70年代末至80年代初期，屬于對化妝品中N-亞硝胺類化合物發(fā)現和認識階段。Fan 等[4]學者首次在化妝品中發(fā)現了NDELA，引發(fā)行業(yè)關注。FDA 隨后幾年連續(xù)監(jiān)測化妝品中的NEDLA，發(fā)現NDELA 一直維持在高檢出率及高含量水平，學者們開始研究化妝品中的其他N-亞硝胺類化合物種類、分析其來源及產生機制。1977～1983年，FDA報道的化妝品中檢出N-亞硝胺類化合物種類和含量水平詳見表1。

表1 1977～1983年報道的化妝品中N-亞硝胺類化合物含量

2.2 第二階段

20世紀80年代中期至90年代末，屬于對化妝品中N-亞硝胺類化合物認識的快速發(fā)展及應對措施的積極制定和密集出臺階段。歐美地區(qū)監(jiān)管部門及研究機構投入大量精力，監(jiān)測化妝品中不同N-亞硝胺類化合物種類，同時逐步制定有效降低化妝品中N-亞硝胺類化合物含量的預防應對措施，并結合監(jiān)測結果，不斷修正相關措施，形成官方建議或法規(guī)，如：FDA 頒布的《化妝品手冊》（Cosmetic Handbook，1992年）[12]、原歐共體第15 號指令92/86/EEC（1992年）[13]、德國聯邦衛(wèi)生辦公室（German Federal Health Office）向化妝品行業(yè)發(fā)出的官方建議（1987年）[14]等，都形成于該時期。相關的建議包括：仲胺不可用作化妝品原料；脂肪酸二乙醇酰胺含二乙醇胺的量應盡可能少；三乙醇胺的純度大于99%，含NDELA 小于50μg/kg 等。從表2可以看出，這段時期化妝品中N-亞硝胺類化合物的含量水平有了明顯的降低，說明相關措施行之有效，但NDELA 的檢出率仍維持高位，含量水平依然顯著高于原歐共體規(guī)定的安全限值50μg/kg[13]，而新發(fā)現的N-亞硝胺類化合物種類NMPABAO則含量高達21000μg/kg，化妝品中的N-亞硝胺類化合物風險仍然存在。

表2 1984～2000年報道的化妝品中N-亞硝胺類化合物含量

2.3 第三階段

進入21世紀以來，歐美地區(qū)等對化妝品中N-亞硝胺類化合物含量的數據監(jiān)測和研究已較為成熟，不再處于N-亞硝胺類化合物種類和含量的監(jiān)測重點階段，但仍持續(xù)進行日常監(jiān)測、不斷深入研究并完善相關管理措施，如：歐盟指令2003/83/EC（2003年）[17]、歐盟消費者安全科學委員會（SCCS）發(fā)布《關于化妝品中NDELA 和氣球中N-亞硝胺類化合物的意見》（Opinion on NDELA in Cosmetic Products and Nitrosamines in BalloonsSCCS/1486/12，2012年）[18]等。同時，相關組織還開始發(fā)布有效減少化妝品中N-亞硝胺類化合物的技術指導文件，如國際標準化組織發(fā)布的ISO/TR 14735：2013[19]。

與此同時，其他國家和地區(qū)亦開始意識到化妝品中的N-亞硝胺類化合物風險，著手監(jiān)測化妝品中的N-亞硝胺類化合物含量并制定法規(guī)以保障本國消費者的健康。如加拿大衛(wèi)生部門頒布的《化妝品成份熱點清單》（Cosmetic Ingredient Hotlist）[20]等。這個時期內，韓國、西班牙等國家和地區(qū)部分監(jiān)測數據詳見表3。

表3 2000年后其他國家和地區(qū)報道的化妝品中N-亞硝胺類化合物含量

續(xù)表

特別需要指出的是，距離1977年首次報道在化妝品中發(fā)現NDELA 已有40 余年，但各國學者并未停止研究的腳步。最新資料顯示，由于歐盟消費者安全科學委員會在SCCS/1455/11號[24]意見中表示N-甲基鄰氨基苯甲酸甲酯（MNM）是一種仲胺，容易亞硝化，SCCS 于2020年10月發(fā)布了SCCS/1616/20 號[25]科學建議，明確MNM 在化妝品中應用的風險，對其使用條件作了嚴格限制，并于2021年3月15日向世界貿易組織（WTO）通報了指令草案（G/TBT/N/EU/785）。

3 國內監(jiān)管現狀

我國從20世紀90年代開始關注化妝品中的N-亞硝胺類化合物，中國疾病預防控制中心曾進行文獻跟蹤調查[26]，提出化妝品中N-亞硝胺類化合物的監(jiān)測會成為化妝品工業(yè)中一個令人關注的問題?，F行《化妝品安全技術規(guī)范》（2015年版）[27]對相關的原料規(guī)格和產品中N-亞硝胺類化合物最高允許濃度等作了相關規(guī)定。

3.1 有關規(guī)定

目前，我國主要在《化妝品安全技術規(guī)范》（2015年版）中，對N-亞硝胺類化合物、容易帶入或在生產過程中生成N-亞硝胺類化合物的原料做出了規(guī)定，具體情況詳見表4。

表4 我國化妝品中N-亞硝胺類化合物的有關規(guī)定[27]

續(xù)表

3.2 檢測標準

我國對化妝品中N-亞硝胺類化合物的主要檢測標準詳見表5，共能檢測化妝品中的11 種N-亞硝胺類化合物，暫不能完全涵蓋國內外文獻報道的化妝品中已知可能存在的N-亞硝胺類化合物種類。

表5 我國化妝品N-亞硝胺類化合物的檢測標準

3.3 監(jiān)管現狀

我國從20世紀90年代開始關注化妝品中的N-亞硝胺類化合物，并制定了相關的管理規(guī)范和檢測標準，但目前國內市售化妝品中N-亞硝胺類化合物的監(jiān)測數據相對不足，對國內化妝品中N-亞硝胺類化合物的風險評估缺乏更充實的相關數據支持。2020～2021年歐盟連續(xù)2年通報我國生產的部分指甲油因含有N-亞硝胺類化合物被召回[31-32]，引起了監(jiān)管部門的關注；廣東產品質量監(jiān)督檢驗研究院曾進行相關研究并在一批化妝品中檢出N-亞硝基二芐基胺，含量為97μg/kg[33]。筆者也在一批含有脂肪酸二乙醇酰胺的產品中檢出NDELA，含量為250μg/kg，超過《化妝品安全技術規(guī)范》（2015年版）中的限度規(guī)定。研究表明，化妝品中的N-亞硝胺類化合物對消費者健康存在一定的安全風險，需要相關部門及研究者進一步跟蹤監(jiān)測。

4 監(jiān)管建議

基于上述對化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風險分析，監(jiān)管部門、檢驗機構、化妝品原料及產品生產企業(yè)應從以下方面發(fā)揮協同作用，形成全面、系統、有效的監(jiān)管體系和產品質量控制體系，降低化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風險。

4.1 建立原料清單，實行分級管理

建議監(jiān)管部門及風險評估機構根據N-亞硝胺類化合物的來源、國內常用配方、原料合成工藝及市售樣品監(jiān)測結果等，科學分析化妝品中可能存在的N-亞硝胺類化合物，進一步細化《化妝品安全技術規(guī)范》（2015年版）的有關要求，建立可能帶入N-亞硝胺類化合物的原料清單，并根據風險大小進行分類管理，必要時嚴格審評審批制度。

4.2 制定技術指導文件，規(guī)范企業(yè)行為

建議進一步研究可能帶入N-亞硝胺類化合物的原料性質，包括其穩(wěn)定性、在化妝品基質中的亞硝化條件及抑制亞硝化條件等，制定生產/儲存/運輸等相關技術指導文件，提出相關措施，以有效降低化妝品中N-亞硝胺類化合物在生產、儲存、運輸過程中形成的安全風險。

4.3 加強監(jiān)管，落實企業(yè)主體責任

《化妝品安全技術規(guī)范》（2015年版）已對多種可能帶入或產生N-亞硝胺類化合物的原料做了具體規(guī)定，建議監(jiān)管部門應細化標準并持續(xù)加強監(jiān)管。各類化妝品生產企業(yè)應加強責任意識，在原料采購、確認和驗收環(huán)節(jié)嚴加把控，向原料供應商索要原料規(guī)格證明及測試報告，確保相關原料符合《化妝品安全技術規(guī)范》（2015年版）要求，落實產品質量的主體責任。

4.4 建立檢測方法，開展風險監(jiān)測

國內的檢測方法暫不能完全涵蓋國內外報道的化妝品中可能存在的N-亞硝胺類化合物，且市售化妝品中N-亞硝胺類化合物的監(jiān)測數據不夠充實，不能評估國內化妝品中N-亞硝胺類化合物的風險。建議相關部門應加快相應檢測方法的建立，全面、有序的監(jiān)測國內化妝品中的N-亞硝胺類化合物種類、含量水平，全面評估相關風險。