杜艷萍，程 群

（上海市華東醫(yī)院骨質(zhì)疏松科，上海 200040）

骨質(zhì)疏松癥是一種骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞的全身性骨病，其以導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征，是最常見(jiàn)的骨骼疾病[1]。抗骨質(zhì)疏松癥治療可以顯著降低患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，治療6～12個(gè)月可降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，治療18個(gè)月到3年可降低非椎體或髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前，隨著越來(lái)越多的抗骨質(zhì)疏松藥物被應(yīng)用于臨床，特別是有別于之前使用單一的抗骨吸收藥物，甲狀旁腺激素類似物（parathyroid hormone analogue，PTHa）等骨形成促進(jìn)劑獲批使用后，藥物的序貫治療更為普遍。因此，臨床是否選擇使用藥物序貫治療,以及如何使用序貫治療來(lái)取得更優(yōu)、性價(jià)比更高的療效，顯得尤為重要。本文根據(jù)近年來(lái)的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，對(duì)臨床上最常用的抗骨吸收藥物雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPS）和促骨形成藥物PTHa的序貫治療機(jī)制和策略進(jìn)行介紹和總結(jié)。

骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展

骨骼的新陳代謝是由不斷重復(fù)、偶聯(lián)的骨吸收和骨形成過(guò)程，此過(guò)程稱為“骨重建”。成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞等共同構(gòu)成了骨骼基本的多細(xì)胞單位，該多細(xì)胞單位負(fù)責(zé)“骨重建”的實(shí)施。成年前，人體骨骼不斷構(gòu)建、塑形及重建，骨形成與骨吸收處于正平衡狀態(tài)，使骨量不斷增加并達(dá)到骨峰值；至成年期，骨重建達(dá)到平衡，骨量維持；此后隨著年齡增加，骨形成與骨吸收處于負(fù)平衡狀態(tài)，骨重建失衡，導(dǎo)致骨量丟失。

骨吸收取決于破骨細(xì)胞的生成率以及破骨細(xì)胞的作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。破骨細(xì)胞屬于單核粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞家族,由造血細(xì)胞前體分化而來(lái)。多種激素和因子，如甲狀旁腺激素、1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxy-vitamin D3,1,25-（OH）2D3]、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1等都可激活破骨細(xì)胞功能,但其作用機(jī)制各不相同。骨形成則取決于成骨細(xì)胞的數(shù)量和功能。成骨細(xì)胞由間充質(zhì)干細(xì)胞分化而來(lái)，可分泌富含蛋白質(zhì)的骨基質(zhì)，并經(jīng)過(guò)數(shù)周至數(shù)月，羥基磷灰石沉積于骨基質(zhì)從而完成礦化。增齡、炎癥因子以及體內(nèi)的活性氧類堆積，均可促使間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞發(fā)生凋亡，使骨形成減少。

在骨重建過(guò)程中，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能相互偶聯(lián)、相互調(diào)控，以保持骨骼處于動(dòng)態(tài)平衡。破骨細(xì)胞的成熟分化依賴于成骨細(xì)胞，其關(guān)鍵調(diào)節(jié)步驟包括成骨細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞集落刺激因子及核因子κB受體活化因子配體，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[3]。破骨細(xì)胞對(duì)成骨細(xì)胞的調(diào)控主要包括以下3條途徑[4]。第一條途徑是破骨細(xì)胞在吞噬骨基質(zhì)過(guò)程中，將骨基質(zhì)中多種細(xì)胞因子包括胰島素樣生長(zhǎng)因子1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2等釋放出來(lái)激活成骨細(xì)胞；第二條途徑是細(xì)胞間的直接作用，破骨細(xì)胞上的ephrinB2與成骨細(xì)胞上的EphB4通過(guò)細(xì)胞間直接接觸，將骨吸收與骨形成聯(lián)系起來(lái)；第三條途徑是通過(guò)破骨細(xì)胞分泌某些因子來(lái)調(diào)控成骨細(xì)胞，如1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）可與成骨細(xì)胞上的S1P受體1及S1P受體2結(jié)合，刺激成骨細(xì)胞的活性。

骨質(zhì)疏松癥的治療藥物及作用機(jī)制

根據(jù)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制，目前抗骨質(zhì)疏松藥物主要分為抗骨吸收藥物和促骨形成藥物（見(jiàn)表1）。

表1 常用抗骨質(zhì)疏松藥物的分類、機(jī)制和效果

一、抗骨吸收藥物

抗骨吸收藥物主要包括BPS、降鈣素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、迪諾單抗等，其中BPS是目前應(yīng)用最廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物。BPS是焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，含有P-C-P基團(tuán)，其與骨骼羥磷灰石之間具有很高的親和力，能夠特異性地結(jié)合到骨重建活躍的骨表面，抑制破骨細(xì)胞功能，從而抑制骨吸收。目前，用于防治骨質(zhì)疏松癥的BPS主要包括口服的阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和依替膦酸二鈉以及靜脈滴注的唑來(lái)膦酸和伊班膦酸鈉等。大量研究證實(shí)，BPS可以有效提高患者腰椎和髖部的骨密度（bone mineral density，BMD），降低其發(fā)生椎體、非椎體及髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。BPS可以在骨組織中累積，發(fā)揮持續(xù)抗骨折效應(yīng)，因此這是目前唯一可以考慮治療假期的藥物。BPS的總體安全性較好，其主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、一過(guò)性流感樣癥狀、腎毒性、罕見(jiàn)的下頜骨壞死以及非典型性骨折。

二、促骨形成藥物

PTHa是促骨形成的代表性藥物。間斷使用小劑量PTHa能刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，增加BMD，改善骨質(zhì)量，降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，國(guó)內(nèi)已上市的特立帕肽是重組人甲狀旁腺激素1～34（recombinant human parathyroid hormone 1-34，rhPTH 1-34）。特立帕肽的常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、肢體疼痛、頭痛和眩暈。Abaloparatide則是人甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）類似物，與rhPTH 1-34有41%的同源性。與特立帕肽相比，其不僅能顯著提高患者的腰椎BMD，還可以提高其髖部和股骨頸的BMD，顯著降低患者發(fā)生椎體和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并降低高鈣血癥的發(fā)生率。

序貫治療的機(jī)制和必要性

骨代謝過(guò)程是骨組織不斷自我更新的過(guò)程。從出生、成長(zhǎng)、成熟到衰老，人體骨骼不斷地重復(fù)著舊骨清除和新骨形成這一骨重建過(guò)程。骨重建主要分為激活期、骨吸收期、逆轉(zhuǎn)期和成骨期4個(gè)階段。激活期，為一組多形核破骨細(xì)胞被募集吸附到需要更新的舊骨表面；骨吸收期，為破骨細(xì)胞開(kāi)始在舊骨表面形成骨吸收陷窩；逆轉(zhuǎn)期時(shí)，多形核破骨細(xì)胞消失，骨陷窩填滿富含糖蛋白和酸性磷酸成分的黏性物質(zhì)，但缺少膠原蛋白；成骨期時(shí)，成骨細(xì)胞合成原膠原填充之前破骨細(xì)胞形成的吸收陷窩，磷酸鈣結(jié)晶再沉積于骨膠原網(wǎng)架上進(jìn)行Ⅰ期礦化和Ⅱ期礦化。單個(gè)骨重建單位在完成這4個(gè)階段后將進(jìn)入休止期，當(dāng)新骨老化后再次進(jìn)入骨重建周期[5]。如前所述，BPS主要作用骨吸收期，抑制破骨細(xì)胞功能，從而減少骨吸收。PTHa則作用于成骨期，增加成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成。而B(niǎo)PS和PTHa的序貫治療，對(duì)骨重建周期中2個(gè)重要的階段即骨吸收期和成骨期都有所干預(yù)，因此能更全面地提高骨密度和骨質(zhì)量。

此外，骨質(zhì)疏松癥患者需要長(zhǎng)期治療，然而長(zhǎng)期治療往往會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，大鼠長(zhǎng)時(shí)間、大劑量使用PTHa會(huì)增加其發(fā)生骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)[6]。雖然該藥物在美國(guó)上市后7年間并未發(fā)現(xiàn)其與人骨肉瘤的發(fā)生間存在因果關(guān)系[7]。但目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，PTHa的終生累計(jì)治療時(shí)間不宜超過(guò)2年。而進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)顯示，患者在停止PTHa治療后會(huì)出現(xiàn)BMD快速下降。一項(xiàng)研究顯示，在給予12個(gè)月100 μg/d的rhPTH 1-84治療后，再隨機(jī)給予1年的阿侖膦酸鈉或安慰劑治療，最終給予安慰劑治療組的女性腰椎面積BMD下降了1.7%，骨小梁BMD下降了10%[8]。在另外一項(xiàng)中位時(shí)間為21個(gè)月的特立帕肽治療研究中，患者在停藥12個(gè)月后，其椎體和股骨近端的BMD顯著下降，且與男性相比，該現(xiàn)象在絕經(jīng)后女性中更為顯著（4.1%比7.1%）[9-10]。也有研究顯示，患者停止PTHa治療后，藥物的抗骨折作用可以維持18個(gè)月[11]。但普遍的研究結(jié)果證實(shí)，在停止PTHa治療后，患者之前所獲得的大多數(shù)骨骼益處將丟失殆盡，因此需要序貫使用抗骨吸收藥物，以維持或增加患者的BMD，持續(xù)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[1,12-13]。而對(duì)于長(zhǎng)期使用BPS（3～5年）的患者，序貫治療可降低其發(fā)生少見(jiàn)但嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，包括非典型骨折及下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)，并增加患者的依從性[14-15]。更為重要的是，長(zhǎng)期使用BPS會(huì)導(dǎo)致骨更新過(guò)分被抑制，舊骨內(nèi)微損傷積累，同時(shí)骨基質(zhì)礦化過(guò)度延長(zhǎng)，反而導(dǎo)致骨脆性增加。而此時(shí)序貫PTHa治療，更能模擬生理骨重建過(guò)程，對(duì)于骨微損傷部位進(jìn)行更新修復(fù)，提高骨質(zhì)量。

序貫治療的策略

一、序貫治療的時(shí)機(jī)

目前建議，患者在停止PTHa治療后，即開(kāi)始序貫使用抗骨吸收藥物治療。但對(duì)于已經(jīng)使用BPS治療的患者，需要何時(shí)開(kāi)始序貫PTHa治療，相關(guān)的研究尚不多。根據(jù)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017年）》的建議，BPS治療失效、療程過(guò)長(zhǎng)或患者存在不良反應(yīng)時(shí)，可考慮序貫使用PTHa治療[1]。如患者在BPS治療期間發(fā)生脆性骨折或顯著的骨量丟失，在排除繼發(fā)性因素后，可考慮為藥物失效，需換用促進(jìn)骨形成的藥物如PTHa；或患者在靜脈應(yīng)用了3年的BPS或口服了5年的BPS后，需要進(jìn)入藥物假期，但經(jīng)評(píng)估，如骨折風(fēng)險(xiǎn)仍較高，可考慮使用PTHa；此外，患者若出現(xiàn)非典型骨折或下頜骨壞死等不良反應(yīng)，也可考慮使用PTHa。

二、序貫治療藥物先后順序的選擇

1.先PTHa后BPS：Dempster等[16]的研究顯示，接受PTHa治療后，患者血清及尿液中的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)會(huì)出現(xiàn)顯著增加，而在治療24個(gè)月后，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)恢復(fù)到治療前基線水平，但BMD在整個(gè)治療期間持續(xù)增加。這提示雖然在治療后期，患者的骨重塑率已經(jīng)回到基線水平，但根據(jù)組織形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，PTHa可以通過(guò)增加的骨塑形來(lái)增加BMD。然而，當(dāng)患者停止PTHa治療后，將出現(xiàn)快速骨丟失。許多學(xué)者關(guān)注探索后續(xù)的治療策略，其中不少研究已經(jīng)證實(shí)，BPS不僅可以防止PTHa治療結(jié)束后的骨丟失，更能進(jìn)一步增加患者腰椎和髖部的BMD[8,17-18]。另一項(xiàng)類似的研究進(jìn)一步顯示，在給予18個(gè)月的abaloparatide治療后再序貫6個(gè)月阿侖膦酸鈉治療，可以維持降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的效益[19]。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬也可以防止PTHa治療結(jié)束后的骨丟失，但其進(jìn)一步增加BMD的效用要低于BPS[20]。近期一項(xiàng)DATA-Switch研究顯示，在給予患者2年的PTHa治療后再序貫給予2年的迪諾塞麥治療，可以觀察到患者的BMD顯著增加，腰椎BMD在4年時(shí)間節(jié)點(diǎn)時(shí)上升了18.3%，4年中的后2年上升了9.4%；髖部BMD在4年時(shí)間節(jié)點(diǎn)時(shí)上升了6.6%，后2年上升了4.8%，且其上升幅度高于先PTHa后序貫阿侖膦酸鈉的治療方案[21-22]。

總而言之，大量的研究數(shù)據(jù)結(jié)果均提示，患者若先應(yīng)用PTHa治療，治療結(jié)束后需常規(guī)序貫應(yīng)用抗骨吸收藥物，可維持或獲得進(jìn)一步的骨骼收益。

2.先BPS后PTHa：在中國(guó)乃至全球范圍內(nèi)，BPS早于PTHa上市多年，有數(shù)據(jù)顯示，目前臨床上50%以上使用PTHa治療的人群之前都曾使用過(guò)BPS，因此探討使用BPS后再序貫使用PTHa的策略十分具有臨床價(jià)值[23]。

BPS可以長(zhǎng)期沉積在骨基質(zhì)中發(fā)揮持久的抑制骨吸收作用[24]。因此，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為早先使用過(guò)BPS可能會(huì)影響患者后續(xù)使用促骨形成藥物的療效，特別是PTHa，因?yàn)槠鋵?duì)骨骼促進(jìn)作用部分是依賴于對(duì)骨吸收的刺激作用[25]。有關(guān)先使用BPS治療再使用PTHa治療的研究并不多。但這其中的多數(shù)研究都提示，使用BPS后再序貫給予PTHa治療會(huì)使患者的BMD增加幅度減少[20,26-28]。Cosman等[29]利用定量CT（quantitative computed tomography，QCT）對(duì)外周骨皮質(zhì)和骨小梁進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示，先給予BPS再序貫PTHa治療的受試者，其皮質(zhì)BMD出現(xiàn)下降，而髖部骨皮質(zhì)的強(qiáng)度不增加；而先給予BPS后加用PTHa聯(lián)合治療的人群，則髖部骨皮質(zhì)BMD出現(xiàn)了上升，且皮質(zhì)的強(qiáng)度增加，該現(xiàn)象可能與PTHa增加了骨皮質(zhì)的多孔性有關(guān)。

先BPS后PTHa的序貫治療策略給使用者帶來(lái)的益處與其之前使用的BPS類型有關(guān)[30-31]。一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性研究以245名絕經(jīng)后女性為研究對(duì)象，比較了使用不同種類BPS（包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、依替膦酸鈉）后再使用PTHa的患者的BMD變化。結(jié)果顯示，在使用PTHa 6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月及24個(gè)月后，所有組別的腰椎BMD都出現(xiàn)上升，但使用阿侖膦酸鈉組的受試者在使用PTHa 6個(gè)月后，髖部和股骨頸BMD出現(xiàn)輕度下降，再繼續(xù)使用PTHa滿24個(gè)月后，BMD恢復(fù)至停止使用阿侖膦酸鈉時(shí)的水平[28]。Miller等[32]的一項(xiàng)非隨機(jī)研究顯示，對(duì)之前使用阿侖膦酸或利塞膦酸鈉的患者，再使用PTHa后，受試者的腰椎BMD出現(xiàn)輕度上升（阿侖膦酸鈉組上升了3.6%，利塞膦酸鈉組上升了5.1%），而髖部BMD在給予PTHa治療6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)瞬時(shí)下降。該結(jié)果提示，在骨骼中半減期越長(zhǎng)的BPS，對(duì)后續(xù)PTHa治療效果的影響越大。

此外，有研究顯示，對(duì)既往使用過(guò)BPS的患者再使用PTHa治療，其髖部BMD提高將受到影響[29]。但如果前期使用的是雌激素或雌激素受體調(diào)節(jié)劑，則無(wú)論是對(duì)腰椎還是髖部BMD提高的影響都不大[20,29,33-34]。相反，如果前期使用的是迪諾單抗，則再使用PTHa對(duì)髖部BMD的影響更為顯著[21]。盡管如此，最近一項(xiàng)針對(duì)骨質(zhì)疏松癥女性椎體骨折治療的研究顯示，PTHa治療后，所降低的椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)與用藥前是否使用過(guò)BPS無(wú)關(guān)[35]。

3.BPS與PTHa的聯(lián)合治療策略：在一項(xiàng)以絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性為對(duì)象的研究中，將受試者隨機(jī)分為單用PTHa（rhPTH 1-84）組、單用口服阿侖膦酸鈉組以及兩藥聯(lián)合組。在12個(gè)月的治療后，3組間腰椎BMD的增加幅度類似。聯(lián)合治療組髖部BMD的增加優(yōu)于單用PTHa組，但略低于單用阿侖膦酸鈉組[36]。在另外一項(xiàng)為期12個(gè)月的研究中，受試者被隨機(jī)分為單用PTHa組、單用靜脈唑來(lái)膦酸鈉組以及兩藥聯(lián)合組，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組和單用PTHa組的腰椎BMD增加程度相似，并高于單用唑來(lái)膦酸組，而聯(lián)合治療組和單用唑來(lái)膦酸組的髖部和股骨頸的BMD增加程度相似，并高于單用PTHa組[37]。然而這些結(jié)果都是基于以BMD為終點(diǎn)觀測(cè)指標(biāo)的研究。目前尚缺乏BPS與PTHa聯(lián)合治療防止骨折效果的數(shù)據(jù)，考慮到治療的成本和獲益，通常不推薦聯(lián)合使用，僅可用于骨吸收抑制劑治療失敗，或多次骨折需積極給予強(qiáng)效治療的患者[1,31]。

小結(jié)

總之，根據(jù)目前的研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)從未使用過(guò)抗骨質(zhì)疏松藥物的患者，為了取得更好的療效，可考慮首先使用促骨形成藥物PTHa，再序貫使用抗骨吸收藥物如BPS、迪諾單抗等。但鑒于目前尚未有PTHa降低髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)，因此，對(duì)于初始髖部BMD較低的患者，可先考慮使用BPS治療，在有效降低髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)后再序貫使用PTHa[35,38]。

臨床實(shí)踐基于經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件的限制，大多數(shù)新確診的患者往往首先選擇了使用BPS,當(dāng)使用BPS療效不佳，如BMD增加不理想或者在治療期間出現(xiàn)了新發(fā)的骨折，再考慮換用PTHa。一個(gè)需要引起關(guān)注的問(wèn)題是，對(duì)在使用BPS治療期間出現(xiàn)髖部骨折的患者，若換用PTHa進(jìn)行治療，可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)側(cè)髖部BMD、髖部骨皮質(zhì)強(qiáng)度出現(xiàn)瞬時(shí)下降，從而增加再次髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)這樣的患者，建議采用BPS聯(lián)合PTHa治療2年的方案。如果原來(lái)使用的是口服BPS,可考慮換用唑來(lái)膦酸鈉或迪諾單抗[31]。

目前有關(guān)BPS和PTHa序貫治療的研究數(shù)據(jù)仍有局限性。首先大多數(shù)研究以BMD為觀察終點(diǎn)，以骨折為終點(diǎn)事件的研究較少。其次，在短期的研究時(shí)間內(nèi)，無(wú)法完全觀察新骨形成和礦化，而雙能X線吸收法所測(cè)得的BMD尚不能完全體現(xiàn)PTHa對(duì)骨質(zhì)量的改善[39]。因此，盡管BPS和PTHa的序貫治療給抗骨質(zhì)疏松治療提供了更多選擇，但仍需根據(jù)進(jìn)一步的研究結(jié)果來(lái)優(yōu)化序貫治療方案。