汪 純

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院骨質(zhì)疏松和骨病?？?上海市骨疾病臨床研究中心，上海 200233）

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是好發(fā)于絕經(jīng)后婦女和老年男性的復(fù)雜疾病，患者骨密度下降、骨骼細(xì)微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨骼脆性增加，特征為易發(fā)生骨折，其最終表現(xiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥是骨質(zhì)疏松性骨折。骨質(zhì)疏松性骨折的定義為輕微外傷（如站立或走平路時跌倒的損傷力度）所導(dǎo)致的橈骨遠(yuǎn)端、髖部、椎體等部位發(fā)生的任何類型骨折，其中尤以髖部骨折危害最大，是導(dǎo)致老年人死亡和致殘的主要疾病?；颊甙l(fā)生過1次骨質(zhì)疏松性骨折后，再次發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)會明顯增加。如初發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折的女性患者中有26%會再發(fā)骨折，其中23%發(fā)生于初次骨折后的第1年，54%發(fā)生在初次骨折后5年內(nèi)。本文介紹目前我國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診療現(xiàn)狀并作展望。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的現(xiàn)狀和藥物作用機(jī)制

一、我國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病現(xiàn)狀

我國是人口大國，目前已進(jìn)入老齡化社會，近年來骨質(zhì)疏松癥患病人數(shù)不斷增加，隨之而來的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率也上升迅猛。北京最新的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，2002年至2006年間北京男性、女性髖部骨折的發(fā)病率分別為138/10萬和243/10萬，顯著高于1990年至1992年的97/10萬和87/10萬，其中2002年至2006年間50歲以上男性的髖部骨折發(fā)病率為1990年至1992年同年齡段男性的1.61倍，而相應(yīng)的女性髖部骨折發(fā)病率則為1990年至1992年間的2.76倍[1]。2018年10月19日，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了首個中國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，提示我國50歲以上人群的骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2%，其中中老年女性的骨質(zhì)疏松問題尤為嚴(yán)重，50歲以上女性的骨質(zhì)疏松癥患病率達(dá)32.1%，遠(yuǎn)高于同齡男性（6.0%），65歲以上女性的骨質(zhì)疏松癥患病率更是達(dá)到了51.6%。此外，我國男性的骨質(zhì)疏松癥患病率與其他國家間差異不大，但女性的患病率顯著高于歐美國家，與日韓等亞洲國家相近。骨質(zhì)疏松癥及其導(dǎo)致的骨折不僅給患者帶來嚴(yán)重的健康問題，也給社會、個人造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，如何有效、科學(xué)地防治骨質(zhì)疏松癥是當(dāng)前老齡社會亟待解決的公共健康問題。

二、目前治療藥物的作用機(jī)制

盡早確診骨質(zhì)疏松癥，進(jìn)行有效的藥物治療，降低骨轉(zhuǎn)換、增加骨密度、改善骨質(zhì)量，是降低患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。根據(jù)2017年中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會發(fā)布的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》[2]（以下簡稱“2017年指南”），目前臨床上治療骨質(zhì)疏松癥的藥物根據(jù)作用機(jī)制，主要分為以下四類。①骨吸收抑制劑，包括雙膦酸鹽、降鈣素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雌激素和核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor of kappa B ligand,RANKL）抑制劑；②骨形成促進(jìn)劑，如甲狀旁腺激素片段1～34（parathyroid hormone 1-34，PTH1-34），該藥物的使用療程最長為2年；③其他機(jī)制類藥物，包括活性維生素D及其類似物、維生素K2類和鍶鹽；④中藥，如骨碎補(bǔ)總黃酮制劑、淫羊藿苷類制劑和人工虎骨粉制劑。

臨床應(yīng)根據(jù)患者的雙能X線吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）檢測骨密度結(jié)果、既往脆性骨折病史、骨折危險(xiǎn)因素的評估和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)測定結(jié)果，制定針對不同患者的合理治療方案。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診斷面臨的主要問題

一、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診斷

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診斷主要基于2個要點(diǎn)，即DXA骨密度測定結(jié)果和（或）脆性骨折發(fā)生情況。其中，基于DXA測定骨密度進(jìn)行診斷是目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床上常用的DXA骨密度測定部位是中軸骨（腰1至腰4椎體、股骨頸或全髖），或非優(yōu)勢側(cè)的橈骨遠(yuǎn)端1/3[只適用于髖骨和（或）脊椎的骨密度無法測定或分析時，以及甲狀旁腺亢進(jìn)或過于肥胖超過檢查床負(fù)荷的患者]。對于絕經(jīng)后女性、50歲及以上男性則建議參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷（見表1）。當(dāng)患者的骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時伴有一處或多處骨折時可診斷為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。

表1 WHO推薦的基于DXA測定骨密度的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

基于脆性骨折的診斷，該標(biāo)準(zhǔn)則明確指出，這種骨折是低能量或者非暴力導(dǎo)致的骨折。如果患者的髖部或椎體發(fā)生脆性骨折，則可不依賴于骨密度測定，臨床直接診斷為骨質(zhì)疏松癥。此外，如果DXA測定骨密度結(jié)果顯示骨量減少（-2.5

二、目前存在的問題

由于目前各地區(qū)的衛(wèi)生資源不平衡，DXA的擁有率在大、中、小城市中存在很大差異。因此，對沒有發(fā)生過脆性骨折的絕經(jīng)后婦女及老年男性普遍進(jìn)行DXA檢測骨密度存在很大困難。目前一些社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和體檢中心配置了定量超聲進(jìn)行超聲骨密度檢測，但定量超聲檢查的有效部位僅為跟骨，且不能作為診斷標(biāo)準(zhǔn)和判斷藥物療效的手段，僅可用于骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查和骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)評估。

此外，2017年指南還推薦將胸椎、腰椎X線側(cè)位影像作為判定骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的首選檢查方法。骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折最常發(fā)生的部位為腰1椎體，之后依次是胸12椎體、胸7至胸9椎體。因此，常規(guī)胸椎、腰椎X線側(cè)位攝片范圍應(yīng)分別包括胸4至腰1椎體和胸12至腰5椎體。此項(xiàng)檢查有助于發(fā)現(xiàn)臨床上無癥狀的脊柱壓縮性骨折患者，可將這部分骨質(zhì)疏松癥患者納入正規(guī)的臨床診治和隨訪。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥藥物治療所面臨的主要問題

由于抗骨質(zhì)疏松藥物治療是一個持久的過程，雙膦酸鹽的療程更可長達(dá)5～10年[2]，因此盡管有充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，患者長期治療的依從性仍較差[3]，已成為一個全球問題。早在2016年，來自梅奧診所（Mayo Clinic）的Khosla和Shane教授發(fā)表了題為“A crisis in the treatment of osteoporosis”的論文[4]。隨后，又有多位專家撰文指出，患者對于藥物安全性（特別是雙膦酸鹽相關(guān)下頜骨壞死和非典型股骨骨折）的關(guān)注[5]，導(dǎo)致患者擅自停藥或者減量，從而使髖部骨折發(fā)病率增高。因此，需要從患者和衛(wèi)生專業(yè)人員的教育、新藥開發(fā)以及加大骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)研究等多方面出發(fā)，才能解決目前骨質(zhì)疏松癥的治療危機(jī)[5-11]。

筆者結(jié)合臨床實(shí)踐，總結(jié)目前治療面臨的問題（困境）有以下幾方面。

一、缺乏合適的指標(biāo)指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇治療方案（抗骨吸收藥物或促進(jìn)骨形成藥物）

根據(jù)目前的指南建議，在患者治療前需進(jìn)行骨吸收指標(biāo)和骨形成指標(biāo)檢測，以評估患者的骨轉(zhuǎn)換情況[2]。但骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（bone turnover markers，BTMs）并不能作為藥物選擇的依據(jù)，且目前也沒有其他手段可以指導(dǎo)臨床抗骨質(zhì)疏松藥物的選擇。

二、缺乏合適的指標(biāo)在治療早期監(jiān)測藥物療效

判斷抗骨質(zhì)疏松藥物療效最主要的手段是每年進(jìn)行1次DXA測定和比對骨密度[2]，如骨密度值變化百分比大于等于最小有意義變化，則判定為治療有效。關(guān)于抗骨質(zhì)疏松藥物的療效評估，目前仍面臨監(jiān)測手段單一、監(jiān)測周期長的窘境，導(dǎo)致患者的依從性也受到很大影響，部分患者由于短期看不到治療效果而放棄治療。

與DXA這一相對靜態(tài)的指標(biāo)相比，BTMs在抗骨質(zhì)疏松藥物治療過程中的變化明顯早于骨密度。當(dāng)患者采用抗骨吸收藥物治療時，其BTMs會快速下降，并于數(shù)個月內(nèi)降至較低平臺期[12]，且這種BTMs短期下降與后續(xù)持久的骨密度變化及骨折風(fēng)險(xiǎn)的下降間存在一定的相關(guān)性[13-15]。但一旦進(jìn)入平臺期后，患者的BTMs將基本保持平穩(wěn)，不會再隨著治療時間的延長而發(fā)生顯著變化，也無法預(yù)示長期治療的療效及骨折風(fēng)險(xiǎn)。

三、缺乏合適的指標(biāo)預(yù)警藥物不良反應(yīng)

雙膦酸鹽藥物最主要的不良反應(yīng)包括雙膦酸鹽相關(guān)下頜骨壞死和非典型股骨骨折。目前尚沒有相關(guān)標(biāo)志物可以判斷藥物不良反應(yīng)的高危人群，也沒有相關(guān)標(biāo)志物可以起到預(yù)警作用。

四、缺乏合適的指標(biāo)預(yù)示新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)

2017年指南明確指出，骨質(zhì)疏松癥藥物治療的目的是顯著提高患者的骨強(qiáng)度，從而降低其發(fā)生新發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)[2]。但目前在治療過程中尚沒有合適的指標(biāo)可以預(yù)示患者的新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)。臨床上對骨質(zhì)疏松治療療效的監(jiān)測主要依靠DXA測定骨密度，但無論患者選擇使用抗骨吸收藥物還是促進(jìn)骨形成的藥物治療，其骨密度變化并非是預(yù)測新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)的靈敏指標(biāo)，而早期監(jiān)測骨密度的變化對于預(yù)測抗骨吸收藥物治療反應(yīng)的價(jià)值也很有限。多個研究顯示，骨密度增加僅能解釋雙膦酸鹽治療降低新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)的7%～18%[16]、雷諾昔芬治療降低新發(fā)脊椎骨折風(fēng)險(xiǎn)的4%[17]、特立帕肽治療降低新發(fā)脊椎骨折風(fēng)險(xiǎn)的30%～41%[18]，而迪諾塞麥治療36個月后全髖骨密度變化可解釋其降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的35%和其降低新發(fā)非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的84%[19]，因此骨密度變化解釋新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)的下降在不同藥物之間存在顯著差異，這也表明除骨密度外可能存在更合適的、與新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的新指標(biāo)。

五、缺乏合適的指標(biāo)作為依據(jù)決定患者何時進(jìn)入“雙膦酸鹽治療假期”及何時重啟治療

雙膦酸鹽治療超過5年的獲益證據(jù)有限，且使用超過5年可能會增加罕見的不良反應(yīng)（如下頜骨壞死或非典型股骨骨折）的風(fēng)險(xiǎn)[20-21]，因此2017年指南建議患者在接受雙膦酸鹽治療3～5年后考慮進(jìn)入藥物假期[2]；而對于患者應(yīng)于何時重啟治療，2017年指南沒有提出明確建議。目前臨床主要是根據(jù)患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合判斷，如患者為骨折高風(fēng)險(xiǎn)者則需繼續(xù)治療。

展望

基于以上問題，臨床醫(yī)師對于抗骨質(zhì)疏松治療沒有充分信心，而患者的依從性也難以提高。個體化精準(zhǔn)醫(yī)療對于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者而言，無法實(shí)現(xiàn)。因此，如何著手將骨質(zhì)疏松癥的遺傳機(jī)制研究、流行病學(xué)調(diào)查、新藥開發(fā)以及藥物基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等多組學(xué)研究相結(jié)合，并將研究成果向臨床轉(zhuǎn)化是亟待解決的問題。

近年來，國內(nèi)多個中心已針對雙膦酸鹽類藥物的療效與其作用通路以及成骨、破骨細(xì)胞功能調(diào)控相關(guān)的關(guān)鍵基因進(jìn)行了多項(xiàng)研究，包括藥物基因組學(xué)研究[22-26]、上海社區(qū)的脊柱壓縮性骨折流行病學(xué)調(diào)查[27]、骨質(zhì)疏松及其骨折易感基因篩查[28-30]、25-羥維生素D水平和BTMs的研究等[31-33]，也已獲得一定的研究成果。

2019年，在抗骨質(zhì)疏松治療新藥開發(fā)方面也有了新的突破，同時具有抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成雙向調(diào)節(jié)作用的單抗類抗骨質(zhì)疏松藥物romosozumab，在日本和美國先后獲得批準(zhǔn)上市。該藥通過拮抗骨硬化蛋白的活性，從而提高骨密度并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，這為臨床治療骨質(zhì)疏松癥等疾病提供了新思路和新方法[34-35]。

自2009年開始，在上海市醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松專科分會、衛(wèi)生健康委員會和各級醫(yī)院的大力支持下,醫(yī)療系統(tǒng)開展了社區(qū)與三級醫(yī)院聯(lián)動轉(zhuǎn)診新模式的探索，為社區(qū)培養(yǎng)了一批專病醫(yī)師和專職護(hù)士的同時，在部分社區(qū)開展了骨質(zhì)疏松專病門診，初步構(gòu)建了二、三級醫(yī)院與社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的骨質(zhì)疏松癥防治網(wǎng)絡(luò)和轉(zhuǎn)診系統(tǒng)，建立了原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥規(guī)范診治體系，為切實(shí)推動骨質(zhì)疏松防治工作、降低骨折發(fā)病率打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。