游 利

（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 骨質(zhì)疏松亞專科，上海 200080）

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性骨骼疾病，可導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥及其引起的骨折是中老年人群致殘、致死的主要原因之一。據(jù)我國2018年公布的骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在65歲以上的人群中，骨質(zhì)疏松癥患病率達(dá)到32.0%，其中女性的患病率達(dá)51.6%，男性的患病率達(dá)10.7%。眾所周知，骨密度是骨質(zhì)疏松癥診斷和隨訪的重要指標(biāo)，但其在骨質(zhì)疏松癥鑒別診斷和判斷患者的骨轉(zhuǎn)換率方面均不能提供有價值的信息，且骨密度達(dá)到有意義的變化所需周期長，至少半年才能顯現(xiàn)，其對疾病的早期治療監(jiān)測、早期依從性判斷也不能滿足臨床需求，而骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)可以彌補骨密度的這些不足。

近年來，隨著國內(nèi)多個骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)相關(guān)指南[如原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）]的發(fā)布，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的臨床價值也越來越引起我國臨床醫(yī)師的重視，但仍有相當(dāng)多的臨床醫(yī)師，尤其是基層醫(yī)師和非骨代謝專業(yè)的醫(yī)師，在進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥的診斷過程中未能重視骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)檢測，僅憑骨密度報告就作出診斷。事實上，骨密度的異常并非僅存在于骨質(zhì)疏松癥患者，在其他一些骨病患者中也可存在，這就需要進(jìn)一步檢測骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)等相關(guān)指標(biāo)，以進(jìn)行鑒別診斷。有一些臨床醫(yī)師錯誤應(yīng)用骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，將其作為診斷或藥物選擇的工具。因此，在骨質(zhì)疏松癥診治過程中，醫(yī)師不僅要重視骨密度的檢測，同時也要重視骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的檢測，且規(guī)范地應(yīng)用骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，只有這樣，才能做到不誤診，并達(dá)到良好的治療效果。本文將就臨床常用骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的應(yīng)用及注意事項進(jìn)行介紹。

骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)

骨重建的過程就是骨組織不斷重復(fù)的、偶聯(lián)的骨吸收與骨形成相互平衡的過程。當(dāng)骨重建失衡，骨吸收大于骨形成時，就會導(dǎo)致骨丟失，引起骨質(zhì)疏松癥。

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物是骨基質(zhì)的組成部分或骨組織細(xì)胞在骨重建階段分泌的酶，反映了骨重建的動態(tài)情況，其中包括骨吸收指標(biāo)和骨形成指標(biāo)。骨形成指標(biāo)包括血清堿性磷酸酶、骨鈣素、骨堿性磷酸酶、Ⅰ型原膠原C端前肽（procollagen ⅠC-terminal propeptide，PⅠCP）和Ⅰ型原膠原N端前肽（procollagen ⅠN-terminal propeptide，PⅠNP），其反映了破骨細(xì)胞活性和骨吸收水平；骨吸收指標(biāo)則包括空腹2 h的尿鈣/肌酐比值、血清抗酒石酸酸性磷酸酶、血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽（C-terminal telopeptide of type Ⅰcollagen，CTX）、尿吡啶啉、尿脫氧吡啶啉、尿CTX和尿Ⅰ型膠原交聯(lián)N端肽，其反映了成骨細(xì)胞的活性和骨形成水平[1]。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)可采集血清或尿液樣本后進(jìn)行定量檢測。

各國關(guān)于骨質(zhì)疏松癥或骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的指南均推薦，將診斷靈敏度較高的空腹PⅠNP和空腹血清CTX作為臨床主要檢測指標(biāo)。90%的骨基質(zhì)是由Ⅰ型膠原組成。Ⅰ型原膠原有N端和C端延長端，它們被特異的蛋白酶切除后，原膠原即轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原。每合成一個膠原分子，就會有一個PⅠNP產(chǎn)生，故PⅠNP是Ⅰ型膠原沉積的特異性標(biāo)志物，其在血清中的含量反映了成骨細(xì)胞合成骨膠原的能力。PⅠNP的特異度高，受生理節(jié)律影響小，在室溫下穩(wěn)定，且其循環(huán)濃度不受飲食和腎功能影響，可作為檢測骨形成的常用標(biāo)志物。血清CTX是骨重建過程中Ⅰ型膠原被降解后釋放入血的片段，包括α-CTX和β-CTX 2種。β-CTX是α-CTX的異構(gòu)體，二者均含有骨Ⅰ型膠原分子間交聯(lián)物的重要區(qū)段和近似交聯(lián)物的殘基，其緊密結(jié)構(gòu)可保護(hù)其不受腎臟降解，穩(wěn)定性較好[2]。CTX的特異度高，但受進(jìn)食和生理節(jié)律影響較大，是常用的檢測骨吸收的標(biāo)志物。

骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)檢測與評估注意事項

骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的檢測結(jié)果變異大，易受多種因素（包括生物變異性、個體差異、檢測方法、試劑盒、標(biāo)本留取等）影響。因此，在評估骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)時，不僅要關(guān)注指標(biāo)的結(jié)果是否在實驗室正常值范圍內(nèi)，還要考慮這些結(jié)果是否存在其他非實驗室的影響因素，以及檢測評估需要注意的事項。只有充分考慮了這些事項，才能正確解讀檢測結(jié)果。

一、影響骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的因素[3-5]

1.生物變異性：多數(shù)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)均存在明顯的晝夜節(jié)律，一般凌晨最高，上午急劇下降，傍晚達(dá)到最低。骨吸收指標(biāo)隨晝夜節(jié)律的變化幅度比骨形成指標(biāo)大。骨鈣素的峰值與低值之間差為10%～30%。

2.個體間差異：不同年齡人群的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)水平不同。兒童直到青春期骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)都明顯升高，青春期時可較成年人升高2～10倍。20歲～30歲男性的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)比同年齡女性更高，男性骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)至40歲以后開始下降，但60歲以后的男性骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)變化不固定。女性絕經(jīng)后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)明顯升高，而同年齡的老年男性比絕經(jīng)后女性骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)低。

3.其他影響因素：進(jìn)食可影響某些骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，尤其是骨吸收指標(biāo)；骨折、制動、妊娠及哺乳、使用部分藥物（芳香化酶抑制劑）均可升高骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)；高齡、使用部分藥物（糖皮質(zhì)激素）可降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)；季節(jié)可影響骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，冬季時更高；鍛煉、月經(jīng)周期（骨形成指標(biāo)在黃體期比卵泡期高10%～20%）也會引起骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化。

二、評估骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)時的注意事項[6-7]

1.檢測誤差：不同實驗室的不同檢測方法間的檢測結(jié)果會有差異，其中骨鈣素檢測的差異最明顯?？梢姽寝D(zhuǎn)換指標(biāo)檢測的標(biāo)準(zhǔn)化、精確度和準(zhǔn)確度都十分重要，需要對檢測人員、試劑盒和檢測方法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。同一患者的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)檢測必須在同一實驗室用標(biāo)準(zhǔn)方法完成。

2.適合的參考范圍：目前因尚無法做到不同實驗室間的標(biāo)準(zhǔn)化、統(tǒng)一化，不同實驗室因采取的檢測方法、試劑盒以及檢測人員不同，都可能導(dǎo)致獲得的結(jié)果不同。因此，建議各實驗室參照本地區(qū)35～45歲絕經(jīng)前健康女性的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)來建立本地成人的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)參考范圍。建立參考范圍時，還需注意受試者的維生素D狀態(tài)應(yīng)正常，且要避免疾病和藥物的影響。

3.標(biāo)本選擇：雖然血和尿均可作為監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的標(biāo)本，但為減少個體內(nèi)差異，建議用血標(biāo)本。如果選擇尿標(biāo)本，通常需要用肌酐校正。

4.最小有意義變化值（least significant change,LSC）：評估患者治療后的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)時，還應(yīng)注意結(jié)果的LSC。采用不同標(biāo)本測出的結(jié)果，LSC的判斷標(biāo)準(zhǔn)不同，血清指標(biāo)變化≥30%，尿液指標(biāo)≥50%，方能認(rèn)為治療有意義。LSC的變化范圍很大，使用抗骨吸收藥物，骨吸收指標(biāo)的降低≥50%，則說明有效；使用促骨形成藥物，骨形成指標(biāo)的升高≥30%，則說明有效。然而，當(dāng)患者骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)改變幅度小于LSC時，并不一定需要停藥或更換治療方案，醫(yī)師應(yīng)首先評估患者的依從性，其次排除繼發(fā)性因素，還要考慮鈣和維生素D補充是否充足、患者消化吸收功能、前后檢測的條件是否相同等。

三、留取標(biāo)本時的注意事項及評估監(jiān)測時間和流程

1.留取標(biāo)本時的注意事項：對于有明顯晝夜節(jié)律的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，應(yīng)該嚴(yán)格控制標(biāo)本采集時間。血、尿標(biāo)本留取時間最好均為空腹上午6點至8點；尿標(biāo)本需要留取晨起后第二次尿，并需避紫外線保存，受檢者可以喝水。獲得的血清如不能立即檢測，必須保存于-80 ℃的冰箱中，且應(yīng)注意血清不可反復(fù)凍融。

2.評估監(jiān)測時間與流程：在患者開始治療前，應(yīng)檢測其基線值，并于治療3～6個月時進(jìn)行復(fù)測。具體骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)監(jiān)測與評估流程見圖1。

骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的臨床應(yīng)用

盡管隨著國內(nèi)多個骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)指南的發(fā)布，臨床醫(yī)師對骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)有了一定的了解，但仍有較多醫(yī)師不重視骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在臨床實踐中的應(yīng)用，或者因為對骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)認(rèn)識不足而在臨床工作中使用錯誤。采用雙能X線吸收法測定骨密度是診斷骨質(zhì)疏松癥的金標(biāo)準(zhǔn)，也是預(yù)測骨丟失及骨折風(fēng)險、評估療效的重要手段。但骨密度的變化比較慢，至少需要半年以上才有變化，而骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)變化比骨密度快，所以無論是早期預(yù)測骨丟失和骨折風(fēng)險，還是早期評估療效或評估患者治療的依從性，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)均優(yōu)于骨密度。此外，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在骨代謝疾病的鑒別診斷以及骨轉(zhuǎn)換率評估方面的價值也優(yōu)于骨密度。但骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)不能用于骨質(zhì)疏松癥的診斷，也不能單獨用于指導(dǎo)選擇藥物。因此，在骨質(zhì)疏松癥的治療管理中，如果將骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與骨密度結(jié)合應(yīng)用，可更準(zhǔn)確地反映個體的骨代謝狀況，也可提高患者治療的依從性和治療有效性。

圖1 骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的監(jiān)測與評估流程[6]

一、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在骨質(zhì)疏松癥診斷和鑒別中的作用

臨床工作中，有些醫(yī)師會根據(jù)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)水平診斷骨質(zhì)疏松癥，這是不正確的。目前診斷骨質(zhì)疏松癥唯一的依據(jù)就是骨密度，且必須是采用雙能X線吸收法測定骨密度的結(jié)果，不包括其他儀器（如超聲骨密度儀等）測定的骨密度結(jié)果。雖然骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與骨密度呈負(fù)相關(guān)，但因目前缺乏足夠的臨床證據(jù)，所以骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)尚不能單獨用于骨質(zhì)疏松癥的診斷[8]。

骨密度雖然是診斷骨質(zhì)疏松癥的重要手段，但其不能用于其他骨病或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的鑒別診斷。而骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)對骨代謝疾病的鑒別診斷有良好的價值，因為骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)可快速、靈敏和及時地反映骨的轉(zhuǎn)換率。絕經(jīng)后的女性骨質(zhì)疏松癥患者，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)升高，但其檢測結(jié)果如果超過正常上限的1.5倍以上，則應(yīng)排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或代謝性骨病[2]。

二、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在預(yù)測骨量丟失中的作用

女性在絕經(jīng)前1～2年，其骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)就開始升高[9]，至絕經(jīng)后這種升高更加明顯，且可持續(xù)數(shù)十年[10]。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)越高，骨量丟失越明顯。因此，絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展不僅取決于自身峰值骨量的高低，且與其絕經(jīng)后骨量丟失的速率密切相關(guān)。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)對骨量丟失的影響?yīng)毩⒂谄渌墓莵G失和骨質(zhì)疏松癥危險因素。監(jiān)測患者的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，可早期預(yù)測其發(fā)生骨量丟失的風(fēng)險，而聯(lián)合使用骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，則可更加有效地提高預(yù)測的準(zhǔn)確性[11]。

三、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在預(yù)測骨折風(fēng)險中的作用

骨質(zhì)疏松是骨折的主要因素，但事實上，骨折并非完全發(fā)生于骨質(zhì)疏松癥患者，有相當(dāng)多的骨折發(fā)生于骨量減少的患者[12]。骨密度是預(yù)測骨折風(fēng)險的主要方式，人體的骨密度每下降1個標(biāo)準(zhǔn)差，其發(fā)生骨折的風(fēng)險將增加2倍。但骨密度的變化較緩慢，一般需要至少6個月才會有變化，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)較骨密度而言，變化更快且更靈敏。研究顯示，患者的血清PⅠNP水平每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，其發(fā)生骨折的風(fēng)險增加23%；其血清CTX水平每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，則其發(fā)生骨折的風(fēng)險增加18%，發(fā)生髖部骨折的風(fēng)險增加23%[13]。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)升高導(dǎo)致骨折的原因包括如下3點。①引起骨質(zhì)丟失增加，導(dǎo)致骨密度偏低；②引起骨結(jié)構(gòu)惡化，導(dǎo)致骨脆性增加；③也可導(dǎo)致新合成的骨所占比例升高，這些新合成的骨質(zhì)相對于成熟骨質(zhì)，礦化不完全，骨膠原交聯(lián)和β-異構(gòu)化后參與修飾的酶相對較少，損害骨骼的結(jié)構(gòu)。所以骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)可作為獨立于骨密度的指標(biāo)，早期預(yù)測骨折的風(fēng)險，作為骨密度的補充，且骨吸收指標(biāo)較骨形成指標(biāo)對骨折預(yù)測更可靠[12,14]。

骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)也可用于預(yù)測骨質(zhì)疏松癥患者治療后發(fā)生骨折的風(fēng)險。研究顯示，骨質(zhì)疏松癥患者治療后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)下降越多，則后續(xù)再發(fā)骨折風(fēng)險明顯下降[15]，尤其是骨吸收指標(biāo)下降幅度越大，患者再發(fā)骨折風(fēng)險降低越多。

另外，研究顯示，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)可提高評估骨折愈合的準(zhǔn)確性，可幫助了解骨折愈合過程的不同階段[16-18]，但因研究對象間具有差異，不同研究的結(jié)果間并不完全一致[19]。因此，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)是否可早期監(jiān)測骨折愈合延遲或骨不連的風(fēng)險，尚需進(jìn)一步研究。

四、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在骨質(zhì)疏松癥治療方案選擇中的作用

目前骨質(zhì)疏松癥的治療主要包括抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成。雖然按骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制，似乎可以根據(jù)高骨吸收時選擇抑制骨吸收藥物，低骨形成時選擇促進(jìn)骨形成藥物，這也是一些醫(yī)師在臨床工作中經(jīng)常犯的錯誤。但對于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者而言，其骨轉(zhuǎn)換異常程度遠(yuǎn)不及一些代謝性骨?。ㄈ绻擒浕Ｄ壳暗呐R床研究無法得出不同骨轉(zhuǎn)換水平的受試者更適合哪類藥物的結(jié)論。所以，不建議根據(jù)骨轉(zhuǎn)換水平的高低來選擇抑制骨吸收還是促進(jìn)骨形成的抗骨質(zhì)疏松藥物方案。選擇治療方案需要根據(jù)患者的骨密度、骨折史、臨床背景、癥狀、依從性及用藥史等進(jìn)行綜合考慮。

五、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在骨質(zhì)疏松癥療效監(jiān)測中的作用

不同治療機制的骨質(zhì)疏松藥物對骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)有不同的影響，抑制骨吸收藥物可使骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)明顯下降，且骨吸收指標(biāo)的變化要早于骨形成指標(biāo)；促進(jìn)骨形成藥物可使骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)明顯升高，且骨形成指標(biāo)的變化要早于骨吸收指標(biāo)。臨床可通過監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)來評估藥物的療效。藥物對骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的影響與藥物種類、劑量以及給藥途徑有關(guān)，劑量越多，影響越多；靜脈給藥比口服給藥影響更大[2]。藥物治療后，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化往往發(fā)生在骨密度變化之前，其變化可在治療開始后幾天至幾周出現(xiàn)，可較骨密度更快速反映療效[20-21]。

六、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在依從性評估中的作用

骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在治療早期（1～3個月）就可出現(xiàn)顯著變化，骨密度的變化至少需要6個月至1年，因此，監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)來提高患者治療依從性的作用更優(yōu)于骨密度。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在治療早期的快速變化可在短期內(nèi)看到患者治療后的反應(yīng)，幫助提高患者的治療積極性。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的抑制程度也可反映患者是否中斷治療或治療不規(guī)范，幫助醫(yī)師較早識別非連續(xù)用藥的患者，及時督促患者，提高治療的依從性。

小結(jié)

骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在骨代謝疾病尤其是骨質(zhì)疏松癥的診治中有重要價值。但其仍然存在一些問題，如目前對于骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的檢測，仍缺乏全國統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化試劑盒和檢測方法，也缺乏適合我國人群的正常人參考范圍。此外，臨床雖然一直采用骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)評估骨質(zhì)疏松及其骨折風(fēng)險，但相關(guān)的高質(zhì)量臨床研究，尤其是骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在我國人群中的研究尚十分缺乏，具體的風(fēng)險切點也不清楚。這些不足應(yīng)該是未來關(guān)于骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)臨床和科研的方向，期盼在未來能找到一個與骨密度有高度關(guān)聯(lián)性的、能用于早期骨質(zhì)疏松癥初步篩查的指標(biāo)。