吳平凡 李羽 雷振革 陳林林

南昌大學(xué)附屬口腔醫(yī)院 江西省口腔生物醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌 330006

雙膦酸鹽類藥物是一種強(qiáng)有力的破骨細(xì)胞抑制劑，目前臨床主要用于預(yù)防與治療骨質(zhì)疏松癥，也可用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、防治腫瘤相關(guān)性骨丟失及Paget病等[1]，因其療效顯著，該類藥物在臨床上得以廣泛應(yīng)用，目前已發(fā)展到第三代藥物。然而自2003年Marx[2]首次報(bào)道該藥導(dǎo)致頜骨壞死以來，關(guān)于該類藥物可引起頜骨壞死的報(bào)道逐漸增多，已引起國內(nèi)外學(xué)者們的關(guān)注[3]。

本文報(bào)道1例種植體植入術(shù)后出現(xiàn)雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的病例，并結(jié)合相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)一步討論雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死的發(fā)病機(jī)制、診斷、預(yù)防及治療方法，以及使用雙膦酸鹽后對(duì)種植體的影響。

1 病例報(bào)告

患者鄭某某，女，73歲，2018年7月因右下后牙牙齦反復(fù)腫痛1年、頜骨暴露半年收入院。患者1年前因右下后牙缺失在外院行右下后牙種植修復(fù)治療，種植體植入后右下后牙牙齦出現(xiàn)反復(fù)腫痛，行抗炎治療效果不佳，半年前種植體周圍頜骨暴露，周圍牙齦反復(fù)腫脹流膿，故來本院就診。門診檢查后診斷為“右下頜骨藥物相關(guān)性骨壞死”，囑其停止口服膦酸鹽藥物3個(gè)月后入院手術(shù)治療。

既往史：有頭孢過敏史；有骨質(zhì)疏松病史6年，口服阿侖膦酸鈉維D3片，每次1片，每周1次；無糖尿病史、腫瘤史及頜面部放療史。2014年因外傷致左髖骨骨折。

?？茩z查：45～47牙缺失，47牙位置可見一種植體，種植體遠(yuǎn)中頜骨暴露，呈灰色，周圍牙齦紅腫，觸之易出血，牙齦與頜骨易于分離；右下唇有麻木感。錐形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）檢查：右下頜骨后牙區(qū)可見一大小約1.6 cm×2.0 cm的不規(guī)則骨質(zhì)破壞影，密度不均勻，骨小梁破壞消失，邊界不光整；45、46、47牙缺失并可見一枚種植體（圖1）。

圖1 術(shù)前口內(nèi)觀及CBCTFig 1 Intraoral view and CBCT before operation

初步診斷：1）右下頜骨藥物相關(guān)性骨壞死；2）骨質(zhì)疏松癥。

治療經(jīng)過：入院前患者已停止口服阿侖膦酸鈉維D3片3個(gè)月。入院后行細(xì)菌培養(yǎng)未檢測到致病菌，術(shù)前檢查均正常。給予復(fù)方氯己定含漱液漱口，抗炎治療（克林霉素、甲硝唑）及局部用3%過氧化氫、生理鹽水沖洗。3 d后局部牙齦腫脹緩解，于全身麻醉下行右下頜骨死骨摘除術(shù)+種植體拆除術(shù)，術(shù)中切除死骨周圍部分牙齦，形成新鮮創(chuàng)緣，咬骨鉗清除變色分離的死骨和種植體（圖2），修整頜骨致松質(zhì)骨內(nèi)滲血為止，頰側(cè)黏骨膜瓣切開骨膜松解，切開舌側(cè)骨膜將口底黏膜及舌下腺拖出后拉攏覆蓋骨面，嚴(yán)密縫合傷口。術(shù)后7 d間斷拆除縫線，傷口一期愈合出院。術(shù)后病理：右下頜骨慢性頜骨骨髓炎，病變?yōu)檠仔匀庋拷M織，其中可見死骨及細(xì)菌菌落（圖3）。術(shù)后1個(gè)月患者復(fù)診，口內(nèi)傷口愈合良好，未見頜骨暴露（圖4）。

圖2 術(shù)中切除的死骨及種植體Fig 2 Dead bone and implant removed during operation

2 討論

雙膦酸鹽類藥物作為治療骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤等疾病的一線藥物，其療效值得肯定。目前雙膦酸鹽類藥物大致分為三代：第一代為依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉、替魯膦酸鈉，第二代為帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉，第三代為利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸鈉。其中唑來膦酸鈉是目前臨床應(yīng)用最為廣泛、藥效最強(qiáng)的含氮類三代雙膦酸鹽藥物，也是最常見的引起骨壞死的雙膦酸鹽類藥物。目前國內(nèi)外關(guān)于雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，BRONJ）的報(bào)道越來越多，但其對(duì)傳統(tǒng)的治療模式如清創(chuàng)術(shù)、抗生素以及高壓氧等反應(yīng)較差[4-5]，因此需要引起口腔科醫(yī)生的重視。

圖3 術(shù)后病理 蘇木精-伊紅 × 100Fig 3 Postoperative pathology hematoxylin-eosin × 100

目前BRONJ的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但較統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)是長期服用雙膦酸鹽類藥物為其主要致病因素，骨細(xì)胞功能障礙、微血管栓塞壞死和細(xì)菌感染是發(fā)生的主要機(jī)制[6-7]。雙膦酸鹽類藥物優(yōu)秀的抗骨吸收作用機(jī)制在于抑制破骨細(xì)胞的增殖、分化并促進(jìn)其凋亡，間接抑制成骨細(xì)胞活動(dòng)，改變破骨細(xì)胞—成骨細(xì)胞軸平衡，導(dǎo)致骨循環(huán)嚴(yán)重抑制，對(duì)骨微損傷失去修復(fù)能力，同時(shí)，雙膦酸鹽類藥物本身具有抗血管生成特性[8-9]，破壞血管生成能力，使頜骨長期處于血供缺乏狀態(tài)，創(chuàng)口愈合能力明顯下降。同時(shí)口腔是個(gè)有菌環(huán)境，如果經(jīng)歷拔牙或種植體植入等侵入性有創(chuàng)治療，造成局部軟組織封閉破壞，導(dǎo)致頜骨暴露、感染，最后進(jìn)展為頜骨骨髓炎。而身體其他骨骼由于具有良好的軟組織封閉而可免受微生物菌群的侵襲感染，這也許是雙膦酸鹽性骨壞死好發(fā)于頜骨的原因。

圖4 術(shù)后1個(gè)月口內(nèi)觀Fig 4 Intraoral view one month after surgery

BRONJ多見于中老年人，這可能與該年齡段的惡性腫瘤及骨質(zhì)疏松發(fā)生率較高有關(guān)，發(fā)生部位主要在上下頜骨，拔牙是最常見的誘因之一。本例患者因骨質(zhì)疏松長期口服阿侖膦酸，行種植體植入后出現(xiàn)牙齦反復(fù)腫痛，頜骨暴露流膿，最后形成藥物性骨髓炎。盡管目前尚無證據(jù)表明使用雙膦酸鹽藥物的患者是種植牙的禁忌人群，但至少應(yīng)將雙膦酸鹽視為影響種植治療效果的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素[10]。

對(duì)BRONJ的診斷，主要通過患者的用藥史、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)改變來綜合判斷。早期的影像學(xué)改變通常不明顯，直至死骨形成，筆者建議在行放射學(xué)檢查時(shí)應(yīng)盡量選擇CT或CBCT，因其可更清晰地顯示骨小梁結(jié)構(gòu)改變，如骨小梁增粗、結(jié)構(gòu)紊亂、骨皮質(zhì)侵蝕、骨質(zhì)硬化、小死骨形成、彌漫性骨質(zhì)破壞及骨膜反應(yīng)等[11]。為了在診斷中與放射性骨壞死、頜骨骨髓炎或其他類型的頜骨壞死疾病相鑒別，美國口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)在2007年確立了BRONJ的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，如果同時(shí)具有以下3個(gè)臨床特點(diǎn)，可診斷為BRONJ：1）正在接受雙膦酸鹽類藥物治療，或有雙膦酸鹽類藥物治療史；2）存在口腔頜面部骨壞死或骨暴露，且病程長于8周；3）無頜骨放療史。筆者認(rèn)為如果患者有惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的病史，應(yīng)同期排除惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的情況。

目前對(duì)BRONJ尚缺乏統(tǒng)一的治療策略[13]，一旦確診后應(yīng)與治療原發(fā)病的主治醫(yī)師商量是否可暫停雙膦酸鹽類藥物的使用。一般而言，骨質(zhì)疏松患者治療過程中發(fā)生頜骨壞死時(shí)多主張立即停藥，腫瘤患者停藥與否，則需要與腫瘤科醫(yī)生謹(jǐn)慎商討，權(quán)衡利弊，綜合考慮。局部處理一般分為保守治療和手術(shù)治療。保守治療適用于：1）患者年齡較大，無法耐受手術(shù)；2）患者處于雙膦酸鹽治療期，如腫瘤全身骨轉(zhuǎn)移無法暫停用藥者。手術(shù)治療適用于：死骨已形成并與正常骨已分離，為阻止壞死骨繼續(xù)侵犯健康骨組織，且患者全身情況可耐受手術(shù)者。對(duì)于早期患者，主要是緩解癥狀和控制繼發(fā)感染，可局部應(yīng)用復(fù)方氯己定沖洗和漱口，抑制細(xì)菌聚集、增殖，全身應(yīng)用抗生素預(yù)防或治療繼發(fā)感染。廣譜性β-內(nèi)酰胺類抗生素（如阿莫西林）或克林霉素具有較廣的抗菌譜及較強(qiáng)的骨滲透能力，可以考慮首選，有條件時(shí)可以進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏測定，以進(jìn)一步指導(dǎo)抗菌藥物的選擇。本病例細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性，可能與前期長時(shí)間使用抗生素有關(guān)。保守治療效果不明顯的病例，首先應(yīng)考慮小范圍的外科切除。對(duì)軟化的病變骨實(shí)施刮治，以清除局部壞死產(chǎn)物，消除局部刺激因素（如銳利的骨邊緣）。如果死骨已經(jīng)分離，應(yīng)切除所有壞死骨組織及其相鄰的部分頜骨組織。本病例CBCT檢查可見死骨形成，手術(shù)清除死骨直至剩余骨中松質(zhì)骨滲血為止。高壓氧、富含血小板血漿、臭氧療法等也具有一定的療效[14-16]，可改善局部癥狀，延緩病程進(jìn)展，但并不能最終治愈該類疾病。

目前對(duì)BRONJ尚無有效治療方法，預(yù)防顯得尤為重要，特別是應(yīng)加強(qiáng)基層醫(yī)院口腔科醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。筆者認(rèn)為，準(zhǔn)備接受該類藥物治療的患者在治療前應(yīng)進(jìn)行全面的口腔檢查與護(hù)理，無法保留的牙應(yīng)盡早拔除，口腔內(nèi)所有修復(fù)體都應(yīng)當(dāng)重新評(píng)估，消除周圍軟組織遭受創(chuàng)傷的潛在因素，檢查結(jié)束后還應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行口腔衛(wèi)生宣教，告訴其雙膦酸鹽性頜骨壞死的相關(guān)信息及早期的臨床表現(xiàn)，囑患者定期復(fù)診，及時(shí)治療齲病、牙周病等，如不可避免需要口腔有創(chuàng)治療時(shí)，必須規(guī)范預(yù)防性使用抗生素，嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作原則，必要時(shí)權(quán)衡全身情況后考慮暫停藥物直至口內(nèi)傷口愈合。

雙膦酸鹽類藥物對(duì)于種植體的影響目前尚有爭論，有報(bào)道[17-19]認(rèn)為雙膦酸鹽對(duì)種植體周圍骨有促進(jìn)作用，但也有報(bào)道原來成功的種植體在服用雙膦酸鹽治療后出現(xiàn)了脫落[20]。骨質(zhì)疏松雖然不是牙種植的絕對(duì)禁忌證，但存在植骨不愈或延期愈合等風(fēng)險(xiǎn)，從而對(duì)種植體成功率具有潛在的影響[21]。對(duì)于輕度骨質(zhì)疏松的患者口服用藥且劑量較小時(shí)可考慮種植或通過將雙膦酸鹽在體外螯合到鈦種植體的羥磷灰石涂層上來提高種植體骨結(jié)合率，如果患者有比較嚴(yán)重的骨疾病或接受的治療劑量較大，尤其是靜脈給藥時(shí)應(yīng)當(dāng)避免種植修復(fù)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。