趙玉，張俊伶，馮國興，樊賽軍

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducersand activators of transcription，STAT）家族有7 個成員，包括STAT1～4、STAT5A、STAT5B 和STAT6。其 中，STAT5A 和STAT5B 是STAT5 的兩個高度同源的亞型，在人體各個組織器官中廣泛表達(dá)［1］。除了參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡，STAT5 在尿囊素、脂肪酸、肌酐等多種物質(zhì)的代謝以及胚胎發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、造血過程中也發(fā)揮重要作用［2-4］。STAT5信號異常與肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌等多種常見癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究表明，前列腺癌組織中活化STAT5 水平顯著高于正常組織［5］，提示STAT5 具有促進(jìn)腫瘤生長的作用；而在乳腺癌晚期，STAT5活化水平升高則腫瘤侵襲能力減弱［6］，提示STAT5 亦具有腫瘤抑制的作用。靶向抑制STAT5可以提高腫瘤放療、化療及免疫治療效果，這為腫瘤治療提供了新策略。目前有關(guān)STAT5在不同腫瘤中的作用差異及其靶向治療策略均未明確。鑒于此，本文對STAT5在幾種常見人類腫瘤中的作用及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，并對STAT5靶向治療策略進(jìn)行探討，為STAT5相關(guān)腫瘤的臨床治療提供依據(jù)。

1 STAT5概述

STAT5 包括兩種由人染色體17q21.2 上串聯(lián)的兩個基因編碼的亞型，即STAT5A 和STAT5B，兩者同源性高達(dá)96%［7］。STAT5 蛋白具有6 個功能性結(jié)構(gòu)域：N 端相互作用結(jié)構(gòu)域、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、連接區(qū)、Src 同源2 結(jié)構(gòu)域（Src homology 2 domain，SH2）和轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。STAT5 的活化主要通過其自身酪氨酸的磷酸化完成，正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)STAT5磷酸化的活化狀態(tài)與去磷酸化的失活狀態(tài)保持動態(tài)平衡，當(dāng)這種平衡被打破時，會導(dǎo)致多種人類惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展［7-8］。

2 STAT5在不同類型腫瘤中的作用

STAT5 在腫瘤中具有雙重作用。一方面，STAT5 既可通過直接調(diào)控與細(xì)胞增殖、凋亡相關(guān)的靶基因表達(dá)，影響腫瘤發(fā)生發(fā)展；也可通過誘導(dǎo)線粒體功能紊亂，增加細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，誘導(dǎo)DNA損傷，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。另一方面，STAT5 在特定微環(huán)境下可通過抑制腫瘤轉(zhuǎn)移而發(fā)揮抑癌作用。

2.1 前列腺癌 95%的激素難治性前列腺癌及61%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌與STAT5 持續(xù)活化相關(guān)［9-10］。研究表明，前列腺癌中STAT5 的活化與非受體酪氨酸蛋白激酶Janus 激酶2（Janus kinase 2，JAK2）介導(dǎo)的催乳素（prolactin，PRL）及生長激素（growth hormone，GH）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6 信號異常相關(guān)［11-13］。抑制STAT5 活化可下調(diào)前列腺癌細(xì)胞中抗凋亡蛋白B 淋巴細(xì)胞瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-XL）和細(xì)胞周期素D1（cyclin-D1）的表達(dá)水平，進(jìn)而誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長［14］。有研究顯示，采用siRNA干擾STAT5B可以顯著降低前列腺癌細(xì)胞系DU145 的存活率，而干擾STAT5A對前列腺癌細(xì)胞系DU145的存活率無顯著影響；但在體內(nèi)實(shí)驗中，STAT5A/B 敲降組小鼠的腫瘤體積明顯小于STAT5B 單獨(dú)敲降組，提示STAT5A、STAT5B 均可促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖，STAT5B 對前列腺癌細(xì)胞生長的促進(jìn)作用是否強(qiáng)于STAT5A 有待進(jìn)一步研究驗證［15］。另有研究發(fā)現(xiàn)，STAT5A/B高表達(dá)的前列腺癌容易發(fā)生轉(zhuǎn)移［16］。

2.2 乳腺癌 在乳腺癌發(fā)生發(fā)展的不同時期，STAT5發(fā)揮從促癌到抑癌的不同作用。在乳腺癌早期，STAT5 促進(jìn)乳腺腫瘤的生長及惡性轉(zhuǎn)化。在乳腺癌中，GH［17］和PRL［18］是參與STAT5過度活化過程的重要因子。就PRL-STAT5信號軸而言，有研究證實(shí)，帶狀皰疹透明帶樣結(jié)構(gòu)域蛋白1（CUB and zona pellucida-like domain-containing protein 1，CUZD1）是影響PRL介導(dǎo)小鼠乳腺上皮細(xì)胞STAT5活化的關(guān)鍵因子，在乳腺癌細(xì)胞系MCF7 細(xì)胞中過表達(dá)的CUZD1 會促進(jìn)STAT5 活化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞惡性增殖［19］。在乳腺癌晚期，活化STAT5 能夠有效抑制病灶擴(kuò)散，延緩腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移進(jìn)程［6，14，20］。Lee等［21］研究表明，活化STAT5 可以通過促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞（nature killer cell，NK）成熟，增強(qiáng)NK 細(xì)胞的抗腫瘤能力，抑制乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的增殖。

2.3 黑色素瘤 黑色素瘤是一種高發(fā)病率、高病死率的皮膚惡性腫瘤，62%的黑素瘤患者中活化STAT5 水平較正常組織升高［22］。有研究表明，STAT5參與黑色素瘤細(xì)胞的增殖、侵襲，影響患者化療、免疫治療效果［23］。酪氨酸蛋白激酶Src 和JAK1介導(dǎo)人惡性黑色素瘤中STAT5的活化［24］。抑制黑色素瘤細(xì)胞系A(chǔ)375細(xì)胞中STAT5的活化，可顯著下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-xL 的表達(dá)，從而促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞凋亡［25］。Wellbrock 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，STAT5在干擾素α（interferon α，IFNα）耐受的黑色素瘤細(xì)胞中高表達(dá)，抑制STAT5表達(dá)可恢復(fù)黑色素瘤細(xì)胞對IFNα治療的敏感性。Ohanna等［27］研究發(fā)現(xiàn)，煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT）可促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，使黑色素瘤產(chǎn)生免疫治療抗性，而抑制STAT5 活化可以降低NAMPT 的表達(dá)，進(jìn)而抑制黑素瘤細(xì)胞增殖。以上研究提示STAT5 可以作為黑色素瘤治療的靶標(biāo)。

2.4 血液系統(tǒng)惡性腫瘤 正常情況下STAT5 可調(diào)節(jié)造血細(xì)胞的增殖和分化，而過度活化的STAT5 會導(dǎo)致骨髓細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)，慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia，CML）、紅系白血病及急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）等患者體內(nèi)存在持續(xù)性活化的STAT5［28-30］。

具有高度酪氨酸激酶活性的BCR-ABL 融合基因是一種抗細(xì)胞凋亡基因，其突變會導(dǎo)致CML的發(fā)生。研究表明，STAT5 表達(dá)上調(diào)會增加CML 細(xì)胞DNA 雙鏈斷裂率，進(jìn)而增加BCR-ABL 突變率；ROS亦可增加BCR-ABL 突變率［28，31］，并且ROS 與STAT5間存在正反饋調(diào)節(jié)效應(yīng)。ROS能夠誘導(dǎo)酪氨酸磷酸酶失活，提高STAT5的活化水平，而活化的STAT5會抑制抗氧化酶的合成，增強(qiáng)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞分泌更多的ROS，進(jìn)一步增加BCR-ABL 突變率，進(jìn)而加速白血病進(jìn)程［32］。另有研究表明，活化的STAT5 可通過乳腺癌易感基因1（BRCA1）下調(diào)人紅系白血病細(xì)胞TF-1細(xì)胞中抑癌基因p53 的表達(dá)水平，從而發(fā)揮促癌作用［33］。Katerndahl 等［34］通過染色質(zhì)免疫共沉淀和二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，原本在正常B細(xì)胞分化過程中，受核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）相關(guān)腫瘤抑制通路調(diào)節(jié)的基因，與STAT5結(jié)合后，會促進(jìn)B細(xì)胞祖細(xì)胞的增殖，從而引發(fā)B細(xì)胞急性淋巴白血病；且STAT5表達(dá)水平越高，患者預(yù)后越差。

2.5 免疫系統(tǒng)相關(guān)腫瘤 免疫系統(tǒng)相關(guān)腫瘤的發(fā)生與STAT5 的功能性缺失有關(guān)。STAT5 是NK 細(xì)胞發(fā)揮免疫功能的主要調(diào)節(jié)因子，是其從發(fā)揮免疫監(jiān)視作用到促腫瘤作用的轉(zhuǎn)換分子，見圖1。正常情況下，STAT5 可促進(jìn)NK 細(xì)胞的成熟，使其發(fā)揮抗腫瘤作用。STAT5缺陷的NK細(xì)胞分化異常，不能分化為成熟NK 細(xì)胞。未成熟NK 細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-A 分泌水平升高，VEGF-A 可通過增強(qiáng)血管生成能力促進(jìn)腫瘤生長［35］。已有研究在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、乳腺腫瘤和結(jié)腸腫瘤患者中檢測到高VEGF-A 分泌水平的非成熟NK 細(xì)胞［36-37］，在這種情況下使用STAT5 抑制劑進(jìn)行腫瘤治療，不僅會干擾NK 細(xì)胞的免疫功能，還可能誘導(dǎo)VEGF-A 表達(dá)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。Zhang 等［38］研究表明，STAT5的功能性缺失會干擾淋巴細(xì)胞的分化，導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫缺陷，使腫瘤發(fā)生風(fēng)險大大增加。

Fig.1 STAT5 is a regulator in the maturation of NK cells圖1 STAT5是NK細(xì)胞成熟的調(diào)節(jié)因子

2.6 肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） 在HCC的發(fā)生發(fā)展中，STAT5既有抑癌作用，也有促癌作用。正常情況下，STAT5 可激活肝細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（cyclin dependent kinase inhibitor，CDKN）1a 和CDKN2b 的表達(dá)，對細(xì)胞增殖產(chǎn)生負(fù)調(diào)控作用［39］。STAT5缺失會使肝細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)，進(jìn)而引發(fā)脂肪變性、肝纖維化，促進(jìn)肝癌進(jìn)程［40-41］。另有研究表明，環(huán)狀RNA circScd1 通過JAK2/STAT5 通路促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生［42］。胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）可通過STAT5B 誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition，EMT），增強(qiáng)HCC 細(xì)胞的侵襲性［43］。

2.7 NSCLC 多項研究顯示STAT5 在NSCLC 中高表達(dá)，可能具有促進(jìn)NSCLC 發(fā)生發(fā)展的作用。Sánchez-Ceja 等［44］對92 例NSCLC 標(biāo)本進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，肺癌的組織學(xué)類型與細(xì)胞核中STAT5 和抗凋亡蛋白Bcl-XL的表達(dá)相關(guān)，提示STAT5可能通過抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)NSCLC 的進(jìn)展。 Pastuszak-Lewandoska 等［45］研 究 發(fā) 現(xiàn)，STAT5A、STAT5B 在NSCLC 癌組織中的表達(dá)水平較癌旁組織分別增高69%和79%，提示STAT5A、STAT5B 在NSCLC 中均具有促癌作用，STAT5B 的促癌作用可能強(qiáng)于STAT5A。Zhou 等［46］研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC 患者的晚期病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和總生存期皆與細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子2（suppressor of cytokine signaling 2，SOCS2）表達(dá)下調(diào)有關(guān)，而SOCS2 可與IGF-1 受體競爭性結(jié)合STAT5，導(dǎo)致STAT5失活，NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲能力受到抑制，進(jìn)一步提示STAT5 在NSCLC 中的具有促癌作用。然而Yang 等［47］研究發(fā)現(xiàn)，STAT5 表達(dá)上調(diào)可延長患者的總生存期。以上研究提示STAT5 在NSCLC 中可能具有促癌與抑癌的雙重作用，其相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.8 其他腫瘤 Liang 等［48］研究表明，STAT5B 可通過調(diào)控抗凋亡蛋白B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑家族蛋白p21、周期蛋白依賴性激酶p27、酪氨酸激酶局部黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）和VEGF，參與人類多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）的生長、侵襲和遷移，進(jìn)而促進(jìn)GBM進(jìn)展。在結(jié)腸癌（colorectal cancer，CRC）中，STAT5 可通過上調(diào)ROS 水平，誘導(dǎo)人CRC 細(xì)胞G1期細(xì)胞周期阻滯，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)CRC 細(xì)胞凋亡［49-50］。Miao等［51］研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌（nasopharyngeal cancer，NPC）組織中組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1（histone acetyltransferase 1，HAT1）高表達(dá)；而在NPC 細(xì)胞系HNE2 細(xì)胞過表達(dá)HAT1 后，STAT5 活性和抗凋亡基因Bcl2L12 表達(dá)水平顯著增加，細(xì)胞凋亡比例降低；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)HAT1 直接參與STAT5 與Bcl2L12 啟動子的結(jié)合，STAT5 可通過HAT1-STAT5-Bcl2L12 促進(jìn)NPC 進(jìn)展。Zeng 等［52］通過基因組富集分析發(fā)現(xiàn)，IL2-STAT5 信號通路參與COL5A2 促進(jìn)膀胱癌（bladder cancer，BC）細(xì)胞增殖。另有研究表明，STAT5 通過調(diào)控上皮型鈣黏蛋白、波形蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)EMT，促進(jìn)甲狀腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移；JAK2-STAT5有促進(jìn)骨髓纖維化的作用［53］。人T淋巴細(xì)胞病毒-I（human T cell lymphotropic virus I，HTLV-I）編碼的p12（I）蛋白可通過增強(qiáng)STAT5 轉(zhuǎn)錄活性，引發(fā)成人T 細(xì)胞白血病和熱帶痙攣性截癱［54］。人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染導(dǎo)致的免疫缺陷也與STAT5表達(dá)下調(diào)相關(guān)［55-56］。

3 STAT5相關(guān)腫瘤治療策略

3.1 STAT5靶向治療 STAT5相關(guān)腫瘤的靶向治療策略主要是直接或間接抑制STAT5 活性。理論上，直接靶向STAT5可以通過干擾STAT5的表達(dá)、活化，及干擾STAT5 與靶基因的結(jié)合實(shí)現(xiàn)。AC-4-130 是一個靶向STAT5 SH2 結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑，通過直接與STAT5結(jié)合，干擾STAT5的活化，影響STAT5與靶基因的結(jié)合，抑制人急性髓系白血?。ˋML）細(xì)胞增殖［30］。在乳腺癌細(xì)胞中，采用短發(fā)卡RNA（short hairpin RNA，shRNA）直接下調(diào)STAT5B 表達(dá)，可以抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力［57］。采用匹莫齊特選擇性抑制STAT5活化，可以抑制CUZD1驅(qū)動的乳腺癌細(xì)胞增殖，對乳腺癌起到治療作用［19］。

間接抑制STAT5 活性的方法包括：通過靶向STAT5 相關(guān)激酶，抑制STAT5 信號傳導(dǎo)；通過增強(qiáng)STAT5 負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路活性，抑制STAT5 活性。去乙?；敢种苿ㄈ缜乓志谹、辛二酰苯胺異羥肟酸和丁酸鈉）可特異性阻斷STAT5信號通路，下調(diào)STAT5靶基因C-Myc的表達(dá)［58］。SOCS2重組蛋白通過與生長激素受體相互作用，下調(diào)GH-STAT5 信號下游靶基因，抑制生長激素依賴性腫瘤細(xì)胞增殖［59］。采用絲氨酸、蘇氨酸激酶抑制劑AZD1208或Bcl2家族拮抗劑Sabutoclax抑制STAT5，可改善對酪氨酸激酶抑制劑有抗性的費(fèi)氏染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的病情［60］。酪氨酸激酶抑制劑奎扎替尼（quizartinib）可通過直接抑制FMS 樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase，F(xiàn)LT3），抑制JAK-STAT5信號通路的活性，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，對AML 產(chǎn)生治療作用［61］。需要注意的是，間接抑制STAT5 會產(chǎn)生一些非特異性效應(yīng)，如增加機(jī)體病毒感染的風(fēng)險［62］。

3.2 STAT5 與放療 在與STAT5 過度激活相關(guān)的腫瘤中，抑制STAT5活化可增強(qiáng)腫瘤的放療敏感性。放療主要通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA 雙鏈斷裂（DNA double strand breaks，DSBs）殺傷腫瘤細(xì)胞，但受照腫瘤細(xì)胞可能通過損傷修復(fù)而存活。若能降低腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)能力，則可增加腫瘤放射敏感性。放療是前列腺癌的常用治療方法，但單獨(dú)放療往往效果不佳。Maranto等［63］研究發(fā)現(xiàn)，STAT5可以誘導(dǎo)前列腺癌中Rad51 的表達(dá)，促進(jìn)同源重組（homologous recombination，HR）DNA 修復(fù)，抑制STAT5 活化可降低HR DNA 的修復(fù)能力，增加前列腺癌的放療敏感性，并且不會誘導(dǎo)鄰近組織的輻射敏感性，可作為前列腺癌的放療輔助療法。Huguet 等［64］研究發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼可通過抑制STAT5 活化，協(xié)同輻照抑制CML 細(xì)胞K562 增殖。Stegeman 等［65］研究發(fā)現(xiàn)，抑制STAT5 活化可增強(qiáng)頭頸癌細(xì)胞的放療敏感性。Chen等［66］研究顯示，在接受放療的宮頸癌患者中，STAT5 高表達(dá)組腫瘤轉(zhuǎn)移能力較低表達(dá)組減弱，生存期更長，提示STAT5有助于提高宮頸癌患者的放療療效。

4 總結(jié)與展望

STAT5 具有多功能性，STAT5 異?；罨c前列腺癌、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。STAT5的促腫瘤作用主要與STAT5過度活化有關(guān)，STAT5 上游細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常或STAT5 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的其他元件發(fā)生突變會造成STAT5 的持續(xù)激活，導(dǎo)致受STAT5 轉(zhuǎn)錄調(diào)控的，與細(xì)胞存活、增殖相關(guān)的基因功能異常，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。STAT5的腫瘤抑制作用主要體現(xiàn)在免疫系統(tǒng)惡性腫瘤中。STAT5可以通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的免疫應(yīng)答，影響機(jī)體的免疫功能，STAT5缺陷的免疫細(xì)胞會對腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生促進(jìn)作用。靶向STAT5可增強(qiáng)前列腺癌、頭頸癌等多種腫瘤的放療敏感性，為腫瘤治療提供了新的策略。但STAT5A 和STAT5B在不同腫瘤中的作用差異尚未完全明確，另外抑制STAT5 活性的化合物多處于活性篩選的早期階段，靶向STAT5的治療方法及有臨床應(yīng)用前景的高選擇性、低毒性的新型STAT5抑制劑尚需進(jìn)一步探索。