王道峰 伏俊 房三友

非鱗非小細(xì)胞肺癌(Non-squamous non-small cell lung cancer，NSNSCLC)約占肺癌45%，是一類具有癌細(xì)胞生長分裂緩慢生物學(xué)特性的肺部惡性腫瘤，超過75%患者確診時處于Ⅲb/Ⅳ期，腫瘤細(xì)胞已發(fā)生轉(zhuǎn)移，成為臨床治療難點(diǎn)[1]。常規(guī)化療方案疾病控制率偏低，即使優(yōu)化化療組合藥物，其有效率亦僅為20%～45%，中位生存期約為4～10個月，整體療效欠佳，且進(jìn)入瓶頸期[2-3]。因此探索新治療手段成為臨床研究熱點(diǎn)。目前已明確血管形成是NSNSCLC生長與轉(zhuǎn)移形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。貝伐珠單抗是全球首個獲準(zhǔn)上市抗血管生成單克隆抗體，被廣泛用于惡性腫瘤領(lǐng)域。目前貝伐珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇、順鉑尚缺乏可靠循證支持。本研究選取72例Ⅲb/Ⅳ期NSNSCLC患者，從疾病控制率、血清T細(xì)胞亞群、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號通路等方面分析貝伐珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇、順鉑的應(yīng)用價值及可能的作用機(jī)制，報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2015年1月～2017年2月我院收治的72例Ⅲb/Ⅳ期NSNSCLC患者，其中男性47例，女性25例，均根據(jù)癥狀、體征、影像學(xué)、病理學(xué)檢查確診，自愿簽署知情同意書，預(yù)估生存期>3個月可完成相關(guān)治療，卡氏評分(KPS)>70分；表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變陰性72例；所有病例均為一線化療患者；入組時停用相關(guān)藥物時間>4周，排除私自中斷治療、脫落失訪者、合并急性感染類疾病者、存在相關(guān)藥物過敏史者、腎、肺、心等功能嚴(yán)重不全者，隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各36例，兩組性別、KPS評分、年齡、體質(zhì)量、疾病分期、病理學(xué)分級、病理分型、合并疾病等資料均衡可比(P>0.05)(見表1)。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 兩組臨床資料對比

二、 方法

1 觀察組：給予貝伐珠單抗(Roche Pharma(Switzerland)Ltd，批準(zhǔn)文號S20120069)聯(lián)合多西紫杉醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020543)、順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813)治療。(1)多西紫杉醇：75 mg/m2與5%葡萄糖500 mL混合后靜滴1 h左右，1次/d，d 1、d 8，3周為1個周期；(2)順鉑：75 mg/m2與0.9%氯化鈉注射液250 mL混合后靜滴1 h左右，1次/d，d 1～3，3周為1個周期。(3)貝伐珠單抗：15 mg/kg與0.9%氯化鈉注射液100 mL混合后靜滴，1次/d，d 1，給藥時機(jī)為化療后，3周為1個周期。

2 對照組：給予多西紫杉醇聯(lián)合順鉑化療，兩種藥物給藥劑量與方法同觀察組。兩組療效觀察周期均為3個周期。

三、療效評價

治療3個周期后根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)劃分療效為完全緩解(CR，病灶完全消失且時間≥1月)、部分緩解(PR，病灶縮小>30%且時間≥1月)、穩(wěn)定(SD，病灶縮小≤30%或增大<20%)、進(jìn)展(PD，病灶增大≥20%)[4]。客觀有效率(ORR)=(PR+CR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)=(PR+CR+SD)/總例數(shù)×100%。

四、觀察指標(biāo)

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、臨床療效

觀察組ORR、DCR(58.33%、86.11%)高于對照組(27.78%、61.11%)(P<0.05)(見表2)。

表2 比較兩組RR、PCR[ n(%)]

二、腫瘤標(biāo)志物水平

觀察組治療3個周期后CK-19、TSGF、CA50、CEA低于治療前，且低于對照組(P<0.05)(見表3)。

表3 比較兩組腫瘤標(biāo)志物水平

三、免疫功能指標(biāo)

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較

四、VEGF信號通路 觀察組治療3個周期后PKC、MAPK、NF-kB mRNA低于治療前，且低于對照組(P<0.05)(見表5)。

表5 比較兩組

五、mOS、mPFS

兩組均隨訪13～24個月，觀察組mPFS為12.9個月，mOS為16.1個月；對照組mPFS為9.7個月，mOS為13.3個月，觀察組mPFS、mOS長于對照組(χ2=6.39P<0.05)(見圖1)。

圖1 總生存期函數(shù)

六、毒副反應(yīng)

兩組毒副反應(yīng)以Ⅰ、Ⅱ級為主，均可耐受至療程完成。兩組胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞降低、血小板減少、貧血、白細(xì)胞下降毒副反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異(P>0.05)(見表6)。

表6 兩組毒副反應(yīng)比較[n(%)]

討 論

化療是治療肺癌重要手段，>90%患者需接受化療治療，約1%早期小細(xì)胞肺癌患者能通過化療獲得治愈，但化療常不能治愈NSNSCLC，尤其是Ⅲb/Ⅳ期NSNSCLC，僅能改善生存期內(nèi)生存質(zhì)量及不同程度延長生存期[5]。郭衛(wèi)東等[6]研究指出，單一化療疾病緩解率僅為46.67%。一直以來人們對NSNSCLC發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移依賴于形成的新生血管為其提供養(yǎng)分，這為疾病治療提供了新靶點(diǎn)[7]。貝伐珠單抗是基于該理論研發(fā)一種分子靶向藥物，主要作用于VEGF，通過抑制VEGF結(jié)合特定受體阻礙腫瘤組織血管形成，切斷癌細(xì)胞給養(yǎng)，促使其發(fā)生缺血缺氧而凋亡[8-10]。動物學(xué)試驗(yàn)表明，貝伐珠單抗可縮小腫瘤組織體積[11]。但國外相關(guān)學(xué)者報(bào)道顯示，單一應(yīng)用貝伐珠單抗進(jìn)行分子靶向治療能不同程度延長Ⅲb/Ⅳ期NSNSCLC患者無疾病進(jìn)展生存期，但不能延長中位生存期，因此需聯(lián)合化療治療[12-13]。Zhou C等[14]研究觀察了貝伐珠單抗聯(lián)合化療對276例中Ⅲ期NSCLC患者效果，發(fā)現(xiàn)中位生存期、總生存時間、無進(jìn)展生存期均明顯延長。本研究結(jié)果顯示觀察組ORR、DCR(58.33%、86.11%)高于對照組(27.78%、61.11%)，mPFS、mOS長于對照組(P<0.05)，與以上研究相符，佐證了貝伐珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)用于Ⅲb/Ⅳ期NSNSCLC患者可提高疾病客觀緩解率與控制率，延長患者mPFS、mOS，療效顯著。同時與以上學(xué)者研究不同的是，本研究還觀察了兩者聯(lián)合對腫瘤標(biāo)志物影響，結(jié)果顯示觀察組治療3個周期后CK-19、TSGF、CA50、CEA低于對照組(P<0.05)，說明貝伐珠單抗聯(lián)合化療能降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，從側(cè)面證實(shí)了兩者聯(lián)合應(yīng)用療效顯著。

既往研究指出，VEGF形成依賴于PKC、MAPK、NF-kB通路，三者可通過一系列級聯(lián)反應(yīng)增加VEGF合成與分泌，促進(jìn)腫瘤新生血管形成[19-20]。且國外學(xué)者報(bào)道指出，PKC、NF-kB通路可通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1(ERK1)、ERK2表達(dá)，調(diào)控腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲[21-22]。本研究在以上研究基礎(chǔ)上創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)，觀察組治療3個周期后PKC、MAPK、NF-kB mRNA低于對照組(P<0.05)，提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療可通過PKC、MAPK、NF-kB通路機(jī)制發(fā)揮良好效果。值得注意的是，NSNSCLC是一個存在多環(huán)節(jié)、多步驟基因異常的異質(zhì)性疾病，信號傳導(dǎo)通道抑制劑應(yīng)用前景廣闊，但生理學(xué)效應(yīng)較為復(fù)雜，其更多的、深層次機(jī)制仍有待后續(xù)大量本進(jìn)一步探討。另兩組胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞降低、血小板減少、貧血、白細(xì)胞下降毒副反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異(P>0.05)，說明貝伐珠單抗聯(lián)合化療不會增加毒副反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)用于Ⅲb/Ⅳ期NSNSCLC，可有效控制患者病情，延長患者mPFS、mOS，療效顯著，且能減小化療對機(jī)體免疫功能影響，安全性較高，其機(jī)制可能與抑制PKC、MAPK、NF-kB通路有關(guān)。