陳永飛

摘 要 通過總結(jié)放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查的特異性關(guān)注點(diǎn)，并探討分析2016—2019年江蘇省放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查缺陷情況，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備方面的缺陷占據(jù)前3位。本文為藥品檢查員現(xiàn)場檢查及企業(yè)持續(xù)提高GMP水平提供參考。

關(guān)鍵詞 放射性藥品 GMP檢查 關(guān)注點(diǎn) 缺陷

中圖分類號(hào)：R954 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）13-0042-04

Analysis of key points and defects of GMP inspection in the radiopharmaceutical enterprises

CHEN Yongfei

（Jiangsu Center for Drug Evaluation and Inspection， Nanjing 210002， China）

ABSTRACT By summarizing the specific concern points of and analyzing the deficiencies of GMP inspections of radiopharmaceutical manufacturers in Jiangsu province from 2016 to 2019， the defects in quality control and quality assurance， document management， and equipment were found to occupy the top three. This article provides a reference for on-site inspection of drug inspectors and the continuous improvement of the GMP level of enterprises.

KEy WORDS radiopharmaceutical preparations； GMP inspection； concern points； defects

放射性藥品是指用于臨床診斷或治療的放射性核素制劑或其標(biāo)記藥物。放射性藥品與普通化學(xué)藥品相比具有諸多特殊性，如放射性藥品大多用于診斷；絕大多數(shù)半衰期較短，放射性活度短時(shí)間可降至豁免水平，使用前有時(shí)甚至不可能完成最終產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)[1]；多是單次少量給藥；生產(chǎn)和檢驗(yàn)過程中應(yīng)考慮到人員的防護(hù)措施等[2]。鑒于以上情況，放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查關(guān)注點(diǎn)與普通藥品存在差異，本文就放射性藥品GMP現(xiàn)場檢查的特異性關(guān)注點(diǎn)及2016年無菌藥品GMP認(rèn)證工作正式由省局承擔(dān)后至今，江蘇省內(nèi)放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)證檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷情況進(jìn)行分析探討。

1 放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查的特異性關(guān)注點(diǎn)

1.1 人員及培訓(xùn)

重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)關(guān)鍵人員（生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人）及關(guān)鍵崗位技術(shù)人員應(yīng)具有核醫(yī)藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)資質(zhì)及工作經(jīng)驗(yàn)；應(yīng)明確各部門及崗位的職責(zé)，尤其是輻射安全崗位的職責(zé)；培訓(xùn)方面重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵崗位人員應(yīng)接受過放射性藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)專業(yè)知識(shí)和輻射防護(hù)知識(shí)培訓(xùn)，取得放射性操作上崗證書；員工健康檢查應(yīng)包含接觸輻射專項(xiàng)職業(yè)檢查；輻射工作人員應(yīng)配備個(gè)人劑量片，并定期檢測。

應(yīng)監(jiān)測員工的輻射暴露劑量，對(duì)于不同的放射性核素采取的防護(hù)方法應(yīng)有效適宜以降低從業(yè)人員的職業(yè)暴露水平，應(yīng)建立個(gè)人輻射劑量檔案，以便于管理員工的健康情況。

1.2 廠房與設(shè)施

自新版GMP實(shí)施以來，大部分企業(yè)對(duì)廠房設(shè)施等硬件提升投入較大。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注放射性工作區(qū)域的隔離及標(biāo)志情況、放射性藥品暫存庫的設(shè)置情況；進(jìn)出放射性藥品生產(chǎn)區(qū)的去污、更衣情況，出口設(shè)置放射性污染檢測設(shè)備及日常監(jiān)測管理情況；生產(chǎn)潔凈區(qū)域及合成、分裝等關(guān)鍵區(qū)域的潔凈度級(jí)別設(shè)置；不同功能間的壓差、換氣次數(shù)應(yīng)符合要求，氣流流向應(yīng)由非放射性區(qū)向放射性區(qū)，由低污染區(qū)向高污染物區(qū)流動(dòng)；空調(diào)凈化系統(tǒng)的配置應(yīng)充分考慮潔凈級(jí)別、不同工序、生產(chǎn)工藝等的要求以避免交叉污染，不同核素的放射性操作區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)獨(dú)立，防止放射性核素的交叉污染，關(guān)注放射性生產(chǎn)區(qū)的送排風(fēng)情況，排風(fēng)口應(yīng)設(shè)置有效的去污處理措施，如安裝活性炭過濾器、除碘過濾器，關(guān)注該過濾器的管理，包括更換情況和廢棄后的處置；人流物流路線應(yīng)清晰避免交叉污染，每種放射性藥品的生產(chǎn)應(yīng)設(shè)置獨(dú)立的區(qū)域，并設(shè)計(jì)獨(dú)立的人員出入口。

1.3 設(shè)備

放射性操作區(qū)域應(yīng)安裝輻射監(jiān)測報(bào)警儀器；應(yīng)配備屏蔽防護(hù)措施；工作臺(tái)面應(yīng)選用易去污和防覆蓋的材質(zhì)；生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的放射性廢物的暫存容器應(yīng)滿足輻射防護(hù)要求并分類管理，容器外標(biāo)識(shí)應(yīng)清晰，標(biāo)明核素名稱、物理形態(tài)、存放日期等信息；應(yīng)根據(jù)品種工藝配備生產(chǎn)設(shè)備；應(yīng)配備儲(chǔ)存配套藥盒的冷藏或冷凍設(shè)備。

1.4 物料與產(chǎn)品

放射性藥品外包裝材料應(yīng)符合國家有關(guān)輻射防護(hù)的規(guī)定；關(guān)注放射性原料及其他放射性物質(zhì)的購入、接收、儲(chǔ)存、發(fā)放和使用的管理；放射性藥品的標(biāo)簽應(yīng)按照特殊規(guī)定印制放射性標(biāo)識(shí)。

1.5 生產(chǎn)管理

重點(diǎn)關(guān)注從事放射性藥品生產(chǎn)操作人員的防護(hù)；放射性工作區(qū)潔凈服、器具清洗和存放情況，人員離開潔凈區(qū)時(shí)應(yīng)對(duì)潔凈服進(jìn)行污染檢測，檢測達(dá)標(biāo)應(yīng)進(jìn)行清洗，不達(dá)標(biāo)則應(yīng)直接報(bào)廢處理；生產(chǎn)過程產(chǎn)生的放射性廢物的貯存和處理措施，包括工藝廢水、廢棄的發(fā)生器、一次性注射器、西林瓶、抽檢后的剩余放射性藥品和檢驗(yàn)廢水、一次性口罩、手套及擦拭廢物等；負(fù)壓密閉手套箱的防泄漏能力；應(yīng)建立應(yīng)急的去污措施，包括配備應(yīng)急的去污洗滌和更衣設(shè)施；因放射性的危害，生產(chǎn)時(shí)動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測要求較普通藥品生產(chǎn)有所降低，可僅在設(shè)備調(diào)試、維護(hù)和模擬操作期間進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測；允許放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)外購制藥用水，但其采購、貯存和使用應(yīng)符合GMP的要求；回收的放射性藥品空容器，應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行包裝和劑量檢測。

1.6 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

重點(diǎn)關(guān)注檢驗(yàn)人員的專業(yè)背景及工作能力與崗位要求的符合性；放射性藥品的質(zhì)量指標(biāo)與普通藥品存在較大區(qū)別，應(yīng)配備與品種相適應(yīng)的質(zhì)量檢驗(yàn)儀器和設(shè)備，如放射性活度、放射化學(xué)純度、放射性核素鑒別等檢驗(yàn)儀器；應(yīng)建立放射性污染的緊急處理及報(bào)告制度，并使用放射性藥品追蹤系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控；檢驗(yàn)過程中應(yīng)配備輻射防護(hù)裝置；因放射性可能對(duì)檢驗(yàn)儀器和人員造成影響，放射性藥品可以在檢驗(yàn)前放置一段時(shí)間再進(jìn)行檢驗(yàn)，但保存條件應(yīng)符合要求，如無菌樣品應(yīng)在2～8 ℃保存。

1.7 產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回

重點(diǎn)關(guān)注放射性藥品運(yùn)輸?shù)妮椛浒踩c防護(hù)措施，包括放射性藥品的運(yùn)輸管理制度的科學(xué)性和合理性；出庫進(jìn)行包裝檢查、表面劑量監(jiān)測，成品包裝應(yīng)符合輻射安全要求，外包裝應(yīng)張貼“放射性”標(biāo)識(shí)；應(yīng)專人、專車運(yùn)輸，考慮放射性藥品的自然衰變特性，運(yùn)輸路線應(yīng)盡可能短；應(yīng)建立鉛防護(hù)筒、發(fā)運(yùn)箱回收和使用管理制度；放射性藥品丟失、泄露的應(yīng)采取應(yīng)急管理措施。

2 2016—2019年江蘇省放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查缺陷匯總分析

2016—2019年，江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心共組織了7家次放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)2010年版GMP認(rèn)證檢查，涉及6家企業(yè)，共發(fā)現(xiàn)60條缺陷，主要缺陷1條，一般缺陷59條，平均每家次8.6條缺陷。同期全省GMP認(rèn)證檢查共821家，涉及7 691項(xiàng)缺陷，共發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷6條，主要缺陷260條，一般缺陷7 425條，平均每家次9.4條（圖1）。從整體情況看，放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)一般缺陷情況稍好于平均水平，說明江蘇省內(nèi)放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP實(shí)施水平尚可。放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)與全省藥企總體缺陷均涉及機(jī)構(gòu)與人員、確認(rèn)與驗(yàn)證、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備5大方面；其中前3位缺陷分布涉及的方面也相同，為質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備，只是缺陷分布頻率高低略有不同，說明以上方面存在較高的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的缺陷內(nèi)容大多與普通藥品相似，但缺陷數(shù)量最多，占比最高，達(dá)28.33%，說明不同生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理方面存在共性問題，檢查員現(xiàn)場檢查時(shí)對(duì)該方面關(guān)注度也較高。其中又以質(zhì)量控制方面涉及的缺陷數(shù)量居多，諸如生產(chǎn)和無菌檢驗(yàn)過程中環(huán)境監(jiān)測不符合要求，未制定A級(jí)區(qū)的懸浮粒子、微生物監(jiān)測警戒限度和糾偏限度，未對(duì)A級(jí)層流操作臺(tái)監(jiān)測方法做文件規(guī)定，成品檢驗(yàn)報(bào)告書缺少法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目，不能按照SOP進(jìn)行規(guī)范化檢驗(yàn)，檢驗(yàn)設(shè)備使用和檢驗(yàn)記錄不規(guī)范，檢驗(yàn)方法未進(jìn)行確認(rèn)，未對(duì)配套藥盒進(jìn)行留樣等。但尚未發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)的缺陷，數(shù)據(jù)可靠性是新形勢下每次現(xiàn)場檢查的重點(diǎn)核查內(nèi)容，說明計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄的宣貫和培訓(xùn)有了一定成效，放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)在該方面的重視程度和質(zhì)量管理意識(shí)尚可。

質(zhì)量保證方面的缺陷主要體現(xiàn)在未按照變更控制管理規(guī)程的規(guī)定對(duì)關(guān)鍵變更進(jìn)行發(fā)起、評(píng)估、批準(zhǔn)，供應(yīng)商質(zhì)量檔案未及時(shí)更新相關(guān)信息等，均為GMP檢查中的常見缺陷。

2.2 文件管理

放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)與普通藥品生產(chǎn)企業(yè)的缺陷分布中，文件管理方面的缺陷排序相同，都居于第二位，說明藥品生產(chǎn)企業(yè)在文件管理方面存在不足具有普遍性。放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)唯一的一條主要缺陷是在文件管理方面，具體是企業(yè)未制定變更控制、偏差調(diào)查的管理規(guī)程；一般缺陷條數(shù)也相對(duì)較多，主要體現(xiàn)在未結(jié)合中華人民共和國藥典（2015年版）四部9502指導(dǎo)原則制定文件，批生產(chǎn)記錄內(nèi)容記錄不全；生產(chǎn)工藝規(guī)程內(nèi)容不全面；正電子類放射性藥品合成反應(yīng)須無水條件，反應(yīng)前需用氮?dú)廨斔筒⑦M(jìn)行吹掃以去除水分，企業(yè)未在氮?dú)赓|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)置水分控制項(xiàng)目等。良好的文件管理系統(tǒng)是實(shí)施GMP的前提和有力保障，未及時(shí)關(guān)注學(xué)習(xí)新頒布的各種法規(guī)文件（包括技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)）或者學(xué)習(xí)解讀不到位，質(zhì)量管理部門在文件起草過程中審核力度不夠，未定期進(jìn)行審核和修訂，都將導(dǎo)致文件管理出現(xiàn)問題。文件的制定應(yīng)結(jié)合品種特性、工藝等情況，該部分的缺陷具有放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)的特性，企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)文件方面的管理，逐步建立有效、可操作性強(qiáng)、完善的文件管理體系。

2.3 設(shè)備

設(shè)備方面的缺陷主要體現(xiàn)在設(shè)備標(biāo)識(shí)缺失，設(shè)備使用、維護(hù)和保養(yǎng)記錄填寫不規(guī)范，儀器儀表的計(jì)量范圍未覆蓋實(shí)際使用的范圍，未記錄水系統(tǒng)有效消毒溫度到達(dá)時(shí)間和結(jié)束時(shí)間，回水終端無溫度計(jì)等。以上缺陷多是GMP檢查過程中的常見缺陷，但是占比與文件管理相同，均排在第二位，說明企業(yè)的管理仍然比較粗放，應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，舉一反三，逐步從粗放型管理轉(zhuǎn)向精細(xì)化管控，將GMP理念融入到各項(xiàng)生產(chǎn)和檢驗(yàn)活動(dòng)中。

2.4 機(jī)構(gòu)與人員

機(jī)構(gòu)與人員方面的缺陷與普通藥品檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷類似，體現(xiàn)為人員培訓(xùn)不到位，效果不佳，缺少培訓(xùn)考核或考核方式單一，具體如空氣凈化系統(tǒng)管理人員對(duì)臭氧消毒操作不熟悉，純化水制備崗位人員不熟悉反滲透膜維護(hù)保養(yǎng)操作規(guī)程，個(gè)別生產(chǎn)和檢驗(yàn)崗位人員培訓(xùn)缺少實(shí)操方面的考核評(píng)價(jià)，A級(jí)層流下的操作人員所使用的潔凈服清洗頻次較低等。反映出管理人員應(yīng)加強(qiáng)一線員工的實(shí)操培訓(xùn)，優(yōu)化和豐富考核方式，保證培訓(xùn)目的，提高培訓(xùn)效率。

2.5 確認(rèn)與驗(yàn)證

確認(rèn)與驗(yàn)證一直是藥企在實(shí)施GMP過程中的薄弱環(huán)節(jié)，確認(rèn)與驗(yàn)證需企業(yè)內(nèi)部多部門通力協(xié)作，充分結(jié)合企業(yè)實(shí)際進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并設(shè)計(jì)出科學(xué)合理的驗(yàn)證方案，很多缺陷都是因?yàn)榍捌诜桨冈O(shè)計(jì)不合理導(dǎo)致，如部分驗(yàn)證項(xiàng)目不充分，培養(yǎng)基模擬灌裝未模擬分裝時(shí)從藥盒內(nèi)重復(fù)抽取不足藥液或向藥盒注入多余藥液的操作，未對(duì)A級(jí)層流小車的風(fēng)速進(jìn)行確認(rèn)，烘箱裝載方式確認(rèn)未涵蓋日常裝載方式等。企業(yè)應(yīng)多參考國內(nèi)外法規(guī)及指南等意見，逐步提高驗(yàn)證管理水平。

2.6 生產(chǎn)管理

生產(chǎn)管理方面的缺陷主要集中在器具清潔標(biāo)簽內(nèi)容不全，缺少是否對(duì)表面污染物進(jìn)行檢查、清潔時(shí)間、清潔人、有效期等信息；工作服的放射性污染檢測未逐件測量、記錄；操作規(guī)程未明確分裝數(shù)據(jù)和稀釋數(shù)據(jù)的計(jì)算公式；批生產(chǎn)記錄未記錄分裝數(shù)據(jù)和稀釋數(shù)據(jù)的計(jì)算過程；批生產(chǎn)指令不具體等。反應(yīng)出企業(yè)生產(chǎn)管理不規(guī)范，不規(guī)范的生產(chǎn)活動(dòng)可能會(huì)直接或間接地對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響，生產(chǎn)活動(dòng)應(yīng)依據(jù)GMP的規(guī)定進(jìn)行，最大限度地降低各個(gè)環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)持續(xù)提升管理控制措施和手段。

2.7 廠房與設(shè)施

廠房與設(shè)施方面的缺陷體現(xiàn)了放射性藥品生產(chǎn)的特異性，主要有潔凈區(qū)未配備防輻射鉛衣等應(yīng)急用防護(hù)用品；鉛罐接收、發(fā)運(yùn)區(qū)域缺少保護(hù)物料（產(chǎn)品）免受雨雪天氣影響的設(shè)施；配套藥盒需冷凍或冷藏保存，未配備UPS或報(bào)警設(shè)施等。放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)除一般GMP的要求外，應(yīng)充分結(jié)合劑型和品種特點(diǎn)，配備與生產(chǎn)和儲(chǔ)存相適應(yīng)的廠房與設(shè)施。

3 結(jié)語

經(jīng)審核批準(zhǔn)的含有短半衰期放射性核素的藥品，可以邊檢驗(yàn)邊出廠，部分檢驗(yàn)項(xiàng)目在出廠時(shí)并未完成檢驗(yàn)，運(yùn)行良好的質(zhì)量管理體系對(duì)于放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)來說十分重要，是持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合GMP要求和注冊(cè)要求的放射性藥品的有力保證，企業(yè)應(yīng)不斷提升質(zhì)量管理水平，將GMP理念落實(shí)到實(shí)際工作中。5年一換證的GMP認(rèn)證制度已于2019年12月1日起取消，取而代之的是常態(tài)化的跟蹤檢查、飛行檢查及日常監(jiān)督檢查等，企業(yè)只有從自身出發(fā)，不斷提升風(fēng)險(xiǎn)防控意識(shí)和質(zhì)量管理水平，才能在更嚴(yán)厲的監(jiān)管下持續(xù)合法、合規(guī)地開展生產(chǎn)活動(dòng)。

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