紀(jì)美平

摘 要 過敏性疾病是常見的慢性病，其患病率逐年上升。變應(yīng)原特異性免疫治療（ASIT）是目前唯一針對(duì)過敏病因的脫敏治療方法，可長(zhǎng)期緩解過敏癥狀。目前，塵螨脫敏治療藥物占據(jù)了中國(guó)ASIT市場(chǎng)，且市場(chǎng)份額逐年擴(kuò)大。本文通過文獻(xiàn)研究和用藥方案經(jīng)濟(jì)成本分析法，就國(guó)內(nèi)ASIT上市藥品銷售情況及研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 變應(yīng)原特異性免疫治療 過敏 市場(chǎng)

中圖分類號(hào)：R976； F405 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）13-0077-03

The market situation of the allergen-specific immunotherapy drugs in China

JI Meiping

（Shanghai Xudonghaipu Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201206， China）

ABSTRACT Allergy is a common chronic disease， of which the prevalence has been increasing year by year. Allergenspecific immunotherapy （ASIT） is currently the only desensitization method for the treatment of allergic causes， which can relieve allergic symptoms for a long time. Currently， the allergy drugs for dust mite occupy ASIT market in China with a gradually increasing market share. The sales and R&D status of ASIT domestic market are reviewed.

KEy WORDS allergen-specific immunotherapy； allergy； market

過敏性疾病是免疫系統(tǒng)再次接受外界環(huán)境中的相同抗原刺激所引起的組織損傷或功能紊亂，臨床表現(xiàn)為過敏性鼻炎、過敏性哮喘和過敏性休克等。過敏性疾病是21世紀(jì)的常見慢性病，近些年發(fā)病率逐年上升，不僅影響患者生活質(zhì)量，也給社會(huì)造成大量的經(jīng)濟(jì)損失[1]。變應(yīng)原特異性免疫治療（allergen-specific immunotherapy，ASIT）或稱脫敏治療，是目前唯一針對(duì)過敏病因的治療方法，其以逐步增加劑量的方式給予患者變應(yīng)原提取物，提高患者的免疫耐受性，以達(dá)到長(zhǎng)期減輕過敏癥狀的目的[2]。根據(jù)給藥方式的不同ASIT分為皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下免疫治療（sublingual immunotherapy， SLIT），前者為皮下注射小劑量變應(yīng)原，后者為舌下含服變應(yīng)原溶液或者片劑。ASIT臨床應(yīng)用在國(guó)外已有上百年歷史，但在中國(guó)尚未得到普及，現(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)ASIT上市藥品現(xiàn)狀及銷售情況進(jìn)行綜述。

1 國(guó)內(nèi)ASIT產(chǎn)品

國(guó)內(nèi)在售的ASIT藥物有3種，分別為暢迪（粉塵螨滴劑）、安脫達(dá)（屋塵螨變應(yīng)原制劑）和阿羅格（螨變應(yīng)原注射液）。

1.1 暢迪

浙江我武生物科技股份有限公司成立于2002年，是一家致力于過敏性疾病診斷及治療產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的高科技生物制藥企業(yè)。該公司自主研發(fā)的粉塵螨脫敏治療產(chǎn)品——暢迪，于2006年正式上市銷售。暢迪為該公司主營(yíng)產(chǎn)品，近幾年占營(yíng)業(yè)收入的98%。該產(chǎn)品用法用量為滴于舌下，1 min后吞服，1次/d，經(jīng)過4周起始階段治療后，需2年維持治療，費(fèi)用約4 600元，年治療費(fèi)用約2 300元。本品必須在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。

1.2 安脫達(dá)

丹麥ALK-Abelló公司始于1923年，是全球最具規(guī)模、專注于變應(yīng)性疾病診斷、治療及預(yù)防產(chǎn)品的研制、生產(chǎn)和銷售的制藥公司，旗下脫敏治療產(chǎn)品——安脫達(dá)（Alutard），在數(shù)十年的使用中，安全性和有效性得到國(guó)際公認(rèn)，不僅被大量醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)記述，還獲世界衛(wèi)生組織及世界過敏組織的極力推薦，可以作為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化脫敏抗原。2004年，安脫達(dá)獲得CFDA頒發(fā)的進(jìn)口藥品注冊(cè)證，獲準(zhǔn)在中國(guó)銷售的許可。該產(chǎn)品為注射劑型，使用方法為皮下注射，須在醫(yī)生指導(dǎo)下或由醫(yī)生進(jìn)行，起始治療階段一般需15周，1次/周，維持治療階段需3～5年，1次/（4～8）周，費(fèi)用約1.23萬元，年治療費(fèi)用約5 300元。

1.3 阿羅格

德國(guó)Allergopharma公司1969年于德國(guó)漢堡成立，2013年整合進(jìn)入德國(guó)默克公司轉(zhuǎn)為阿羅格事業(yè)部，專注過敏性疾病的診斷和治療產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)。1999年，該公司螨變應(yīng)原注射液——阿羅格獲得CFDA頒發(fā)的進(jìn)口藥品注冊(cè)證，獲準(zhǔn)在中國(guó)銷售的許可。使用方法為皮下注射，起始治療階段1次/周注射，維持治療1次/2周，約76周為1個(gè)療程[3]，費(fèi)用約1.18萬元，年治療費(fèi)用約5 100元。

2 國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售情況分析

近5年，中國(guó)ASIT市場(chǎng)規(guī)模逐年擴(kuò)大，從2015年的2.80億元增長(zhǎng)至2019年的4.78億元，保持了穩(wěn)定的增長(zhǎng)趨勢(shì)（表1）。

2019年，暢迪年銷售額同比增長(zhǎng)15.61%，市場(chǎng)占有率84.37%，遠(yuǎn)超另外兩種競(jìng)品，現(xiàn)已連續(xù)多年獨(dú)占中國(guó)ASIT市場(chǎng)。暢迪的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在：價(jià)格優(yōu)勢(shì)，年治療費(fèi)用低；舌下含服給藥方式更方便，更適合兒童，尤其是維持治療階段需要長(zhǎng)期用藥，相比皮下注射，舌下含服的接受度更高；暢迪可以陰涼處保存（≤20 ℃），對(duì)比競(jìng)品（2～8 ℃），更方便患者攜帶和使用。

3 市場(chǎng)潛力

全球約10%～40%的人患有過敏性鼻炎，該病不僅影響患者的工作和日常生活，且產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)損失難以估量[4]。一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)11個(gè)中心城市的過敏性鼻炎流行病學(xué)研究顯示，成人過敏性鼻炎的患病率平均為17.6%[5]。同時(shí)過敏性鼻炎與哮喘成高度相關(guān)性，兩者均為氣道黏膜炎癥性疾病的不同表現(xiàn)形式。據(jù)統(tǒng)計(jì)，0～14歲兒童哮喘患病率2.38%，較20年前上升了147.9%[6]。所以ASIT市場(chǎng)有龐大的患者數(shù)量作為支撐。治療方面，《變應(yīng)性鼻炎特異性免疫治療專家共識(shí)》[7]等權(quán)威指南和專家共識(shí)的提出，明確了ASIT的優(yōu)勢(shì)，便于企業(yè)臨床推廣工作的進(jìn)行，進(jìn)一步提升醫(yī)生認(rèn)知度，提高處方率。然而，該類藥物價(jià)格略高、尚未進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄（僅在個(gè)別省市通過增補(bǔ)進(jìn)入地方醫(yī)保目錄），對(duì)患者依從性要求較高等因素導(dǎo)致其在國(guó)內(nèi)的接受度尚低。未來隨著人民收入的提高、治療費(fèi)用的降低，患者對(duì)ASIT的需求會(huì)逐漸增加，ASIT市場(chǎng)前景廣闊。

4 新藥研發(fā)進(jìn)展

目前，國(guó)內(nèi)已上市的ASIT藥物均為變應(yīng)原提取物，成分復(fù)雜，含有非變應(yīng)原物質(zhì)，可能引起新的過敏反應(yīng)，所以制備工藝需要極高的標(biāo)準(zhǔn)化流程。而利用原核或真核表達(dá)系統(tǒng)分離純化重組蛋白質(zhì)類藥物的技術(shù)已經(jīng)非常成熟，該法制備的變應(yīng)原重組蛋白具有純度高、成分明確、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，提高了ASIT的安全性。代表藥物為草花粉變應(yīng)原BM32，其為4種草花粉變應(yīng)原重組蛋白（Phlp1，Phlp2，Phlp5和Phlp6）的混合物，由人乙肝病毒前S蛋白作為連接載體，兩端融合Phlp肽段。由于此變應(yīng)原與IgE的結(jié)合位置位于肽段的N端和C端，在空間結(jié)構(gòu)上不能與IgE發(fā)生有效結(jié)合；前S蛋白可招募T細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生變應(yīng)原特異性中和抗體IgG，減少變應(yīng)原與IgE的結(jié)合；另一方面該變應(yīng)原激活的是乙肝病毒前S蛋白特異性T細(xì)胞，并不激活變應(yīng)原特異性T細(xì)胞。所以，該產(chǎn)品不僅可以防止變應(yīng)原誘導(dǎo)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒及IgE介導(dǎo)的變應(yīng)原抗原遞呈，而且還可以抑制由T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)，安全性高，不良反應(yīng)小[8]。在一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，181名患者隨機(jī)分為安慰劑、低劑量和高劑量組，按草花粉過敏的流行性季節(jié)提前預(yù)防注射BM32或安慰劑，治療時(shí)長(zhǎng)為2年，在保證了安全的前提下，改善了患者過敏性結(jié)膜炎及過敏性哮喘的癥狀，尤其在治療的第二年效果顯著，耐受性好[9]。未來以該策略設(shè)計(jì)并生產(chǎn)的變應(yīng)原重組蛋白可能會(huì)對(duì)現(xiàn)有ASIT市場(chǎng)產(chǎn)生巨大沖擊。

5 展望

變應(yīng)原是誘發(fā)過敏性疾病的關(guān)鍵因素，避免接觸變應(yīng)原是預(yù)防過敏最有效的方法，但完全隔絕變應(yīng)原是很困難的。抗過敏藥物治療雖然可以緩解癥狀，但不能從根源上解決問題，當(dāng)患者再次暴露于變應(yīng)原中，過敏癥狀仍會(huì)發(fā)生。目前ASIT是唯一可通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制改變過敏病程的治療方式，能夠減輕甚至完全緩解過敏癥狀，減少甚至停用對(duì)癥治療藥物，能夠預(yù)防過敏性鼻炎發(fā)展為哮喘，使患者的免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常，最終達(dá)到疾病治愈的目的，且已被世界衛(wèi)生組織推薦為過敏性疾病的首選治療方法。

目前，中國(guó)脫敏治療市場(chǎng)仍以治療塵螨過敏的產(chǎn)品為主，但過敏性疾病還包括食物過敏、花粉過敏等。在國(guó)外市場(chǎng)已經(jīng)有上市銷售的花粉過敏類藥物，如法國(guó)Stallergenes公司的舌下花粉過敏治療速溶片“Oralair”、ALK-Abelló公司的矮豚草花粉過敏治療藥物“Ragwitek”等；治療花生過敏的“Palforzia”有望成為第一個(gè)被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的花生過敏ASIT藥物，據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)該藥在2024年的銷售額有望達(dá)到17.5億美元。然而在中國(guó)，食物過敏和花粉過敏的ASIT市場(chǎng)仍是空白。由此可見，隨著越來越多針對(duì)不同變應(yīng)原的ASIT藥物上市，未來該市場(chǎng)潛力巨大。

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