黃勇淇 綜述 楊龍 審校

(貴州省人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴州貴陽 550002)

心房顫動(atrial fibrillation；房顫)是一種高患病率的嚴重快速性心律失常，具有潛在的致殘和致死威脅，全球一般患病率達1%～2%[1]。目前抗心律失常藥物(antiarrhythmic drug，AAD)治療是房顫治療的主要方法之一，其主要目的在于轉(zhuǎn)復竇性心律及長期維持。作為臨床上經(jīng)典的AAD，胺碘酮(amiodarone)具有明確可以轉(zhuǎn)復房顫心律的作用，但因其不良反應的高發(fā)生率使其受到了一定的限制。決奈達隆(dronedarone)是一種具有與胺碘酮相似結(jié)構(gòu)的AAD，二者藥理作用及療效相似，但由于決奈達隆不含碘，對肺部病變及甲狀腺毒性作用較小，故認為決奈達隆是一種安全性優(yōu)于胺碘酮的新型AAD。

1 決奈達隆的生物學特性

決奈達隆與胺碘酮類似，均為含有苯并呋喃的雜環(huán)化合物，但為了降低碘元素引起的副作用，其中的碘基團被甲基磺?；〈?，從而明顯降低決奈達隆的親脂性及半衰期，其分子式為C31H44N2O5S，分子量為556.758 g/mol[2](圖1)。決奈達隆在體內(nèi)的代謝主要通過CYP 3A，其半衰期較胺碘酮明顯縮短，為1～2 d，而胺碘酮的半衰期則長達30～50 d，此特性可明顯降低藥物蓄積作用。但由于決奈達隆有明顯的肝臟首過消除作用，其空腹口服時生物利用度較低，僅為15%～20%，而進食可以明顯增加其利用程度，故一般建議為餐后服用[3]。

圖1 決奈達隆的化學結(jié)構(gòu)

2 前期臨床研究及上市之路

決奈達隆由法國賽諾菲-安萬特公司開發(fā)，其主要目的是作為一種可以替代胺碘酮的療效更優(yōu)、副作用更少的新型藥物出現(xiàn)，在上市之前做了大量的前期臨床實驗。其中第一項完成的實驗為不同劑量決奈達隆療效和安全性的研究[4],該實驗入選持續(xù)性房顫患者，電復律后給予不同劑量決奈達隆，其結(jié)論證實了房顫復律后患者服用決奈達隆可有效延長房顫復發(fā)中位時間，且800 mg/d組較更高劑量組效果未見明顯差異，199名受試者未發(fā)生甲狀腺功能異常和藥物相關(guān)心律失常。隨后進行的EURIDIS/ADONIS實驗[5]通過維持房顫患者的竇性心律及控制心室率，對決奈達隆的有效性及安全性進一步評價，其實驗設計理念相似，都采用了隨機、雙盲、安慰劑對照實驗方法。實驗中大部分患者同時接受抗凝治療及β受體阻滯劑治療，經(jīng)過1年的治療，決奈達隆組相比對照組房顫復發(fā)中位時間明顯延長，住院率及全因死亡率均明顯降低；心律失常復發(fā)期間，決奈達隆明顯降低了心房顫動的心室率。此外ERATO研究[6]將174例同時接受標準治療的永久性房顫患者隨機分為兩組，治療時限為6個月，同安慰劑組相比，接受決奈達隆治療組患者心室率明顯下降，結(jié)果提示決奈達隆在除了對陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者的治療作用外，亦可改善永久性房顫患者的心室率控制。另外一項大型抗心律失常藥物試驗ATHENA[7]也證實了應用決奈達隆可顯著降低房顫患者的住院率及死亡率，沒有觀察到甲狀腺或肺部疾病的顯著增加，實現(xiàn)了苯并呋喃化學結(jié)構(gòu)中的修飾的預期益處，這些實驗對決奈達隆的安全性及有效性做了肯定的評價。但2008年6月公布的ANDROMEDA實驗[8]結(jié)果卻表明，在治療癥狀性心力衰竭和嚴重左心室收縮功能障礙的房顫患者時，決奈達隆組的死亡率明顯高于安慰劑組，實驗結(jié)果直接導致2009年決奈達隆上市時FDA(美國食品與藥品管理局)公布的指南上，明確標注該藥僅適用于持續(xù)性或陣發(fā)性心房顫動或近期心房顫動發(fā)作且合并有心血管病危險因素的患者，禁用于NYHA分級Ⅳ級或不穩(wěn)定 NYHA分級Ⅱ～Ⅲ級患者。決奈達隆產(chǎn)生惡性心臟不良反應的具體機制尚不明朗，既往有報道提示決奈達隆在大鼠肝臟中可誘導線粒體毒性并表現(xiàn)出臨床肝毒性，據(jù)此K.Aneesh等[9]采用動物實驗模型進一步研究，證實了決奈達隆可通過擾亂線粒體膜電位，抑制線粒體復合物I，解偶聯(lián)電子傳遞鏈(electron transport chain，ETC)，致使花生四烯酸-環(huán)氧二十碳三烯酸(arachidonic acid-epoxyeicosatrienoic acids,AA-EET)代謝紊亂，進而導致心肌細胞線粒體損傷；該研究提示心臟線粒體損傷可能是決奈達隆引起心力衰竭惡化的一個潛在因素。在歷經(jīng)ANDROMEDA實驗的折戟之后，決奈達隆被禁用于重度及不穩(wěn)定性心衰患者。隨后PALLAS實驗[10]在ATHENA的基礎(chǔ)上進一步探索決奈達隆治療對合并心血管高危因素的永久性房顫患者的效果及安全性，但在2011年因決奈達隆組風險過高而被迫提前終止，研究表明決奈達隆可增加永久性房顫合并高危因素患者的死亡風險。2012年ESC指南更新增加了不推薦用于永久性房顫的治療。

3 用藥不良反應

J.P.Piccini等[11]的Mata分析表明，決奈達隆在控制心率以及預防房顫復發(fā)方面的效果略差于胺碘酮，但不良反應發(fā)生率及全因死亡率卻明顯低于胺碘酮。DIONYSOS[12]等研究也支持其結(jié)果。決奈達隆治療產(chǎn)生最常見的不良反應為胃腸道反應。既往有動物實驗報道[13]決奈達隆對家兔肺巨噬細胞的傷害較胺碘酮嚴重，但未有文獻正式報道其對人體產(chǎn)生肺毒性。雖然決奈達隆相比胺碘酮去除了碘基團，但有報道[14]提出在其應用早期誘發(fā)甲狀腺功能亢進，但隨后逐漸出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥，可能由其對甲狀腺濾泡細胞的直接損害作用引起。早期報道[15]中曾發(fā)現(xiàn)決奈達隆大劑量應用治療時可引起QTc間期延長，甚至導致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，雖后期臨床實驗將劑量調(diào)整為400 mg bid后未發(fā)現(xiàn)明顯的QTc間期延長，但仍應避免其與其他延長QT間期的藥物同時使用[16]。既往國外有超過10篇個案報道提示決奈達隆和房室傳導阻滯之間有一定的關(guān)聯(lián)，雖然治療期間不排除其他藥物引起的誘發(fā)或協(xié)同作用，但仍需進一步的觀察和注意。曾有報道[17]顯示，決奈達隆與急性腎衰竭(ARF)之間可能存在關(guān)聯(lián)。V.Conti等[18]的研究顯示，與胺碘酮相比，先前使用決奈達隆并未增加腎毒性。然而來自上市后監(jiān)測的決奈達隆致腎功能衰竭的證據(jù)正在逐漸增加，故建議臨床用藥時詳細了解其中風險，以便通過早期干預改善臨床結(jié)果。有報道[19]顯示一名非洲裔女性在應用決奈達隆后出現(xiàn)急性肝衰竭癥狀，且在停止用藥進行支持治療后5 d內(nèi)肝功能恢復正常，隨診未發(fā)現(xiàn)明顯肝功能異常，對此患者有充分的理由認為決奈達隆導致肝功能損害?？傮w來說，決奈達隆雖然療效略差于胺碘酮，但勝在副作用較少，可以作為一種胺碘酮的替代藥物進行使用，但需注意應慎用于合并肝腎功能異常的患者，禁用于NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級心力衰竭或此前4周內(nèi)有過失代償性心衰病史的房顫患者，不推薦用于永久性房顫。

4 臨床應用新進展

4.1對于合并冠心病患者的心血管保護效應 房顫合并冠心病的患者越來越多，在房顫的治療中AADs的存在不可或缺，但由于其可能導致威脅生命的室性心律失常，往往限制了該類藥物的使用。雖然胺碘酮可用于冠心病合并房顫的患者，但由于胺碘酮的甲狀腺毒性等嚴重不良反應限制了其長期使用。R.Pisters等[20]的研究證實了決奈達隆在冠心病合并房顫患者治療中的獲益和安全性，這使得決奈達隆成為陣發(fā)性或持續(xù)性房顫合并冠心病患者抗心律失常藥物的一個補充，但其保護心血管作用的機制目前尚不清楚。

4.2對經(jīng)典抗癲癇藥物的負性效應 抗心律失常的藥物在癲癇患者治療中也起著重要作用。既往有文獻記載，胺碘酮、伊伐布雷定、索他洛爾和普羅帕酮可提高電驚厥的閾值，并影響癲癇發(fā)作試驗中經(jīng)典抗癲癇藥物的抗驚厥特性。在一名患者可能同時存在心房顫動和癲癇兩種疾病，特別是在老年患者，在這種情況下，決奈達隆可能與抗癲癇藥物一起給藥以預防房顫和癲癇發(fā)作。然而，藥物間的相互作用卻知之甚少。K.M.Sawicka等[21]在雄性白化瑞士小鼠的強直-陣攣性癲癇發(fā)作模型中進行了對四種經(jīng)典抗癲癇藥物療效的評價，并對聯(lián)合決奈達隆的潛在不良反應進行了評估。為證實相互作用的性質(zhì)，實驗中全程監(jiān)測了抗癲癇藥物的總腦濃度。實驗證實決奈達隆(50 mg/kg)可顯著降低苯妥英鈉的抗驚厥效力，而對小鼠的癲癇發(fā)作模型中的卡馬西平，苯巴比妥和丙戊酸鈉沒有影響。這里必須討論另一個事實，因為苯妥英鈉不僅是抗癲癇藥物，而且它也是心臟病學中用作抗心律失常的藥物，很可能與決奈達隆同時應用于心律失?；颊?。苯妥英鈉的分子作用機制不止限于神經(jīng)元，也會影響心肌細胞，在心律失?；颊咧锌梢杂^察到類似的相互作用，預計苯妥英鈉的抗心律失常作用也會降低，在臨床實踐中不推薦這兩種藥物的組合。

4.3關(guān)于卒中及出血風險的安全性 當決奈達隆與新型口服抗凝劑聯(lián)合使用時，人們一直擔心出血風險增加。決奈達隆是一種強效的P-糖蛋白(P-glycoprotein，PGP)抑制劑，也是CYP3A4的抑制劑。新型口服抗凝劑通過轉(zhuǎn)運蛋白PGP重新分泌到腸中，這可能在某種程度上涉及腎排泄。PGP的抑制劑可能導致更高的血漿水平，從而增加抗凝血活性，2017年APHRS共識中提出不建議同達比加群類藥物聯(lián)合使用[22]。根據(jù)產(chǎn)品特征的描述，阿哌沙班不應與作為PGP和CYP3A4強抑制劑的藥物一起使用，可能增加出血風險。但由于決奈達隆僅是CYP3A4的中度抑制劑，美國FDA并沒有提出針對該組合的正式禁忌或警告。L.Friberg[23]在此基礎(chǔ)上采用回顧性研究對比了阿哌沙班或華法林聯(lián)合決奈達隆應用的出血風險。實驗終點事件主要包括顱內(nèi)出血、住院出血和致命性出血。結(jié)果顯示阿哌沙班和華法林組合的風險發(fā)生率分別為1.31和2.14(P=0.121)，風險比為0.66(CI 0.35，1.23)。研究表明決奈達隆聯(lián)合阿哌沙班或華法林治療的房顫患者很少發(fā)生嚴重出血，且兩種組合在出血風險方面沒有顯著差異，均具有較好的安全性。在前期ATHENA臨床試驗中，決奈達隆治療與腦卒中風險降低相關(guān)，但迄今為止相關(guān)報道仍較少。針對決奈達隆治療與卒中風險的可能關(guān)系，J.R.Ehrlich等[24]做了進一步的研究，入選首次接受胺碘酮、決奈達隆、氟卡尼、普羅帕酮或索他洛爾處方的房顫患者，排除心肌梗死或腦卒中(包括短暫性腦缺血發(fā)作，TIA)病史以及6個月篩選期內(nèi)發(fā)生心肌梗死或腦卒中(包括TIA)者。主要終點事件是首次診斷腦卒中或TIA。觀察時間為6年，于2017年10月結(jié)束。Cox回歸模型擬合事件卒中作為因變量，決奈達隆與其他藥物治療作為主要影響變量。實驗中共有3,498名使用決奈達隆治療的患者和17,724名使用其他藥物治療的患者可用于分析，平均年齡為68.9歲(決奈達隆)與69.2歲(其他)，51%對53%為男性，CHA2DS2-VASc評分為2.6對2.7。經(jīng)過6年的隨訪，7.4%的決奈達隆組患者與8.3%的其他藥物組患者被診斷為卒中/TIA，決奈達隆組患者的卒中/TIA風險較其他藥物組顯著降低(HR：0.70；P=0.01)。在經(jīng)過長達6年的隨訪后，研究顯示決奈達隆治療與卒中之間存在負相關(guān)。此研究基于臨床實踐，且樣本量較大，相對于其他臨床試驗得出的結(jié)論更值得我們深思。

4.4抗心律失常作用之外的細胞毒作用 乳腺癌作為目前世界導致女性死亡癌癥的第二大因素，其中不乏合并有房顫的患者。決奈達隆不只是一種抗心律失常藥物，且是FDA批準的一種拮抗THRα1的藥物，具有細胞毒作用，可誘導乳腺癌細胞凋亡。在心肌細胞中，決奈達隆是臨床相關(guān)濃度下THRα1活性的拮抗劑。但M.J.Elliott等[25]的研究卻表明，THRα1或THRα的降低在體外不會引起顯著的抗增殖或細胞毒性作用，也不會改變對決奈達隆的敏感性。實驗證實決奈達隆在乳腺癌細胞系中的細胞毒作用不依賴于THRα或THRα1拮抗作用。雖然決奈達隆抗腫瘤作用的機制仍需進一步的探索，但對合并乳腺癌的房顫患者，決奈達隆或許是個不錯的選擇。

5 小 結(jié)

決奈達隆相比胺碘酮心外的不良反應發(fā)生較少，但也存在自身的限制性，經(jīng)過大量的臨床試驗及研究，指南對于決奈達隆的適應征也做了相應的調(diào)整。在2014年AHA/ACC/HRS[26]發(fā)布的房顫管理指南中推薦其應用于非永久性房顫患者節(jié)律和室率控制，禁止用于NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級心功能或永久性房顫患者。隨著臨床實驗的進一步研究，2016年ESC/EACTS[27]公布的指南中增加了對合并穩(wěn)定性冠心病的房顫患者治療的適應征，2018年EHRA/ESC對抗心律失常應用共識[28]建議當結(jié)合QT延長藥物或強CYP3A4抑制劑一起使用時應減少劑量，如果QT延長過度(>500ms)，應停止使用。隨著臨床應用的進展，越來越多的藥理機制及藥物相互作用暴露，這些數(shù)據(jù)為其臨床應用帶來更多及更精準的用藥方案。但決奈達隆并不是一種完美的藥物，其帶來的肝腎毒性、房室傳導阻滯等不良反應隨著報道的增多也值得更多的關(guān)注，安全性還需進一步的探索，臨床用藥應更加注意個體化因素的影響。