陶飛 楊飛 阮細祥 夏德志 李家勝 吳翔

1佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（廣東佛山528031）；2華中科技大學(xué)協(xié)和江北醫(yī)院濟和病區(qū)/武漢濟和醫(yī)院急診科（武漢430100）

2019年12月以來，武漢陸續(xù)出現(xiàn)了多例新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）感染患者［1］，目前我國的疫情傳播已基本阻斷。危重型患者的救治工作是重中之重，但筆者檢索相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，對COVID-19危重型病例研究較少，遠不能滿足臨床需要。本研究收集了在華中科技大學(xué)協(xié)和江北醫(yī)院濟和病區(qū)/武漢濟和醫(yī)院住院治療的382例普通型、重型和危重型COVID-19 患者的臨床資料，分析其早期臨床特征，為診斷和治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源選取廣東醫(yī)療隊援鄂期間，華中科技大學(xué)協(xié)和江北醫(yī)院濟和病區(qū)/武漢濟和醫(yī)院2020年1月24日至3月1日住院 確 診為COVID-19的382 例患者為研究對象，診斷標準和臨床分型參照國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》，并取得患者的書面知情同意。

1.2 診斷標準疑似病例，且具備以下病原學(xué)證據(jù)之一者：（1）實時熒光RT-PCR 檢測新型冠狀病毒核酸陽性；（2）病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源。臨床分型：（1）普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。（2）重型：符合下列任何一條：①出現(xiàn)氣促，RR ≥30 次/min；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。胸部影像學(xué)顯示24 ～48 h內(nèi)病灶明顯進展＞50%者按重型管理。（3）危重型：符合以下情況之一者：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護治療。

1.2 研究方法通過電子病歷收集相關(guān)數(shù)據(jù)，匯總

于Excel 電子表格，采用回顧性分析方法，根據(jù)入院時確診患者的病情程度，分為普通型（n=285）、重型（n=63）、危重型（n=34）；收集患者一般情況、基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀、實驗室指標。實驗室指標包括：血常規(guī)、肝功、腎功、心功及炎癥生化指標，上述指標收集于入院24 h 之內(nèi)，對患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果進行描述，比較普通型、重型、危重型不同臨床分型間的結(jié)果差異。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量數(shù)據(jù)均進行正態(tài)性檢驗，對于滿足正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差表示，3 組間計量資料的比較采用方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 年齡特點共收集2020年1月24日至3月1日在華中科技大學(xué)協(xié)和江北醫(yī)院濟和病區(qū)/武漢濟和醫(yī)院住院確診為COVID-19 患者382 例，根據(jù)入院時病情程度分為3 組，其中普通型285 例（74.6%），重型63 例（16.5%），危重型34 例（8.9%），382 例患者中，男190 例，女192 例，男女比例基本相同（P＞0.05）；年齡范圍22～84歲，平均年齡（52.0±14.1）歲，與普通型相比，重型及危重型患者的平均年齡明顯較大（P＜0.01，表1）。

表1 382 例新冠肺炎患者不同臨床分型的一般情況Tab.1 Comparison of clinical data of 382 patients with common and severe type COVID-19 例（%）

2.2 基礎(chǔ)疾病382 例患者中有124 例（32.5%）合并1 種或以上基礎(chǔ)疾病，普通型患者中有76 例（26.7%），重型患者中有28 例（44.4%），危重型患者中有20 例（58.8%）合并1 種或以上基礎(chǔ)疾病，重型及危重型患者合并基礎(chǔ)疾病的比例較普通型組明顯增多（P＜0.01）；基礎(chǔ)疾病中，重型及危重型患者合并高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、腎功能不全的比例均明顯高于普通型（P＜0.01，表1）。

2.3 臨床表現(xiàn)382 例患者主要臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽、乏力、氣促、胸悶、腹瀉等癥狀，重型及危重型患者出現(xiàn)乏力、氣促、胸悶的比例均明顯高于普通型（P＜0.01，表2）。

2.4 實驗室檢查所有患者均行人感染H7 亞型禽流感抗原、甲型流感病毒IgM 抗體、乙型流感病毒IgM 抗體等病毒檢查，且均為陰性，382 例患者：（1）血常規(guī)。109 例（28.5%）患者出現(xiàn)白細胞計數(shù)（WBC）＜4 × 109/L，144 例（37.6%）患者出現(xiàn)淋巴細胞計數(shù)（L）＜0.8 × 109/L，14 例（3.7%）患者出現(xiàn)血小板計數(shù)（PLT）＜100 × 109/L，重型及危重型患者L、PLT 顯著低于普通型患者（P＜0.01）。（2）凝血功能：與普通型患者相比，重型及危重型患者凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、D-二聚體（D-Dimer）明顯延長（P＜0.01）。（3）炎癥指標：重型及危重型患者的超敏C 反應(yīng)蛋白（HCRP）、血沉（ESR）較普通型顯著升高（P＜0.01）。（4）肝功能：與普通型患者相比，重型及危重型患者天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）明顯升高（P＜0.01），而重型及危重型白蛋白（ALB）較普通型明顯降低（P＜0.01），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBiL）3 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（5）腎功能：重型及危重型患者尿素氮、β2-微球蛋白（β2-M6）較普通型明顯升高（P＜0.01）。（6）心功能：與普通型患者相比，重型及危重型患者肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氨酶（LDH）明顯升高（P＜0.01），重型及危重型患者心肌肌鈣蛋白（cTnI）＞0.10 ng/mL 比例較普通型組明顯升高（P＜0.01，表3、4）。

表2 382 例新冠肺炎患者不同臨床分型的主要癥狀Tab.2 Comparison of symptoms of 382 patients with common and severe type COVID-19 例（%）

3 討論

由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）引發(fā)的COVID-19 疫情對全球公共衛(wèi)生造成了巨大威脅，已被WHO 列為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件（PHEIC）［2］。筆者所在醫(yī)院收治的均為普通型、重型及危重型患者，因此輕型患者沒有納入本項研究范疇。

本研究共納入382 例COVID-19 患者，男女比例基本相同，年齡范圍22～84 歲，平均年齡52 歲，說明該病感染人群以中、老年為主，兒童及青少年較少見，與普通型相比，重型及危重型患者的平均年齡明顯增大；382 例患者中有124 例（32.5%）合并1 種或以上基礎(chǔ)疾病，基礎(chǔ)疾病中主要以高血壓、糖尿病、冠心病為主，且重型、危重型患者合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病比例更高，說明高齡、合并基礎(chǔ)疾病可能是COVID-19 預(yù)后不良的危險因素，與國內(nèi)學(xué)者相關(guān)研究結(jié)果一致［3］。

表3 382 例新冠肺炎患者檢驗結(jié)果Tab.3 Laboratory tests of 382 patients with COVID-19

本研究中COVID-19 患者的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽、乏力最為常見，其次為氣促、腹瀉等癥狀，這些特征與SARS-CoV、MERS-CoV 感染癥狀相似［4-5］，提示感染的部位可能主要位于下呼吸道；此外，少數(shù)患者無發(fā)熱癥狀，而是以氣促、腹瀉起病，對此類患者在初診時應(yīng)提高警惕，積極進行SARS-CoV-2核酸篩查，防止漏診。

實驗室檢查方面，382例患者中109例（28.5%）患者出現(xiàn)WBC＜4 × 109/L，144 例（37.6%）患者出現(xiàn)L＜0.8 × 109/L，且重型及危重型患者淋巴細胞顯著低于普通型患者，提示淋巴細胞減少與病情密切相關(guān)；淋巴細胞計數(shù)減少，可能與病毒感染時機體免疫系統(tǒng)受到抑制，病毒顆粒的靶向侵襲損傷淋巴細胞的細胞質(zhì)成分并導(dǎo)致其被破壞有關(guān)，病毒可能主要作用于T 淋巴細胞，并誘發(fā)體內(nèi)炎癥風(fēng)暴，使患者病情加重［6］；研究表明超過80%的危重患者出現(xiàn)了淋巴細胞減少，淋巴細胞減少是SARS-CoV-2 感染重癥患者的顯著特征［7］；另有研究顯示，新冠肺炎生存患者從發(fā)病第9日起淋巴細胞計數(shù)開始逐漸恢復(fù)正常，而死亡患者的淋巴細胞計數(shù)仍持續(xù)減少［5］，說明淋巴細胞減少的程度反應(yīng)了COVID-19 患者病情的嚴重程度，密切監(jiān)測淋巴細胞水平的變化可能是評估病情、預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸的重要指標。

表4 382 例新冠肺炎患者不同臨床分型的檢驗結(jié)果Tab.4 Comparison of laboratory tests of 382 patients with common and severe type COVID-19 ±s

表4 382 例新冠肺炎患者不同臨床分型的檢驗結(jié)果Tab.4 Comparison of laboratory tests of 382 patients with common and severe type COVID-19 ±s

注：與普通型相比，*P＜0.05；與重型相比，#P＜0.05

項目WBC（×109/L）L（×109/L）PLT（×109/L）PT（s）APTT（s）INR D-Dimer（mg/L）HCRP（mg/L）ESR（mm/h）ALT（U/L）AST（U/L）ALP（U/L）TBiL（μmol/L）ALB（g/L）BUN（mmol/L）CREA（μmol/L）β2-MG（mg/L）CK（U/L）LDH（U/L）CK-MB（U/L）cTnI＞0.10［ng/mL，例（%）］病例數(shù)（n=382）5.5±2.3 1.1±0.5 218.5±86.5 13.7±1.6 31.4±4.3 1.2±0.1 1.5±4.6 26.6±22.7 51.6±30.0 30.0±25.4 30.8±19.0 83.4±60.4 10.9±6.1 36.4±4.4 4.7±3.0 60.4±20.8 2.5±2.1 88.1±86.0 229.8±100.3 13.6±10.8 32（8.3）普通型（n=285）5.3±2.2 1.2±0.5 225.4±86.7 13.6±1.4 30.6±5.0 1.4±1.6 0.6±0.9 21.2±20.5 48.0±28.9 28.4±25.2 27.5±15.4 84.7±66.2 10.6±6.3 37.2±3.7 4.4±2.6 59.6±16.9 2.2±0.9 79.2±74.1 203.3±75.5 12.3±4.7 15（5.3）重型（n=63）5.9±2.2 0.8±0.4*214.6±90.4 13.6±2.1 31.5±3.8 1.2±0.2 1.1±1.4 42.0±21.7 62.7±26.0 36.0±28.1 41.3±28.4 77.3±32.6 11.5±5.0 34.3±5.2*5.1±2.2 60.1±15.2 2.7±1.2 124.0±120.2 285.5±119.4 16.4±16.2 9（14.3）危重型（n=34）6.5±2.9 0.6±0.3*#167.3±57.0*14.5±1.7 33.9±4.4 1.2±0.2 3.1±2.7*45.7±19.6 66.9±37.3 31.5±20.8 38.9±16.1 84.0±45.1 12.2±5.3 33.3±5.2#6.2±5.6 68.1±45.0 3.3±2.5 108.3±78.4 345.3±119.0 22.4±30.7 8（23.5）χ2/F 值5.384 38.120 7.146 5.137 7.607 0.751 61.680 41.889 11.262 2.390 18.481 0.390 1.458 23.090 6.521 2.573 16.032 8.337 54.177 12.644 16.637 P 值0.005＜0.001 0.001 0.006 0.001 0.473＜0.001＜0.001＜0.001 0.093＜0.001 0.677 0.234＜0.001 0.002 0.078＜0.001 0.003＜0.001＜0.001＜0.001

382例患者凝血功能顯示：27.5%D-Dimer 水平明顯升高，與普通型患者相比，重型及危重型患者PT、APTT、D-Dimer 明顯延長（P＜0.01），國內(nèi)學(xué)者［8-9］研究也發(fā)現(xiàn)將近20%的COVID-19 患者會出現(xiàn)凝血功能異常，幾乎所有的重型和危重型患者存在凝血功能紊亂，故在臨床工作中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測凝血功能，尤其對于重型患者需關(guān)注深靜脈血栓，尤其是肺栓塞的風(fēng)險，酌情考慮抗凝治療。

在炎癥指標檢測方面，382例患者中有79.1%的HCRP，85.1%的ESR 超過正常上限，重型及危重型患者的HCRP、ESR 較普通型顯著升高，LIU 等［10］對40 例患者的研究顯示，大多數(shù)COVID-19 患者CRP 隨病情發(fā)展呈現(xiàn)進行性升高。LIU 等［10］報道其觀察的99 例COVID-19 患者ESR 有85%的患者超過正常上限，提示炎癥反應(yīng)在重型COVID-19 患者中比輕型患者更嚴重，在臨床上對患者進行炎癥指標的檢測與動態(tài)觀察，對判斷病情變化有重要價值。

在器官功能損傷方面，肝功能：21.7%的患者ALT、20.9%的患者AST、16.8%的患者ALP 高于正常值，重型及危重型AST 較普通型明顯升高，提示COVID-19 除肺部發(fā)生病變之外，還可引起肝損害。有研究［11］發(fā)現(xiàn)膽管上皮可表達新型冠狀病毒的受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme2，ACE2），認為膽管細胞來源的肝實質(zhì)細胞代償性增生，導(dǎo)致ACE2 在肝組織中的總體表達上調(diào)，可能是SARS-CoV-2 感染造成肝組織損傷的機制之一，但本研究中反應(yīng)膽管損傷的標志物ALP 水平3 組間無明顯差異，因此除上述機制外，全身炎癥反應(yīng)、缺血缺氧再灌注損傷和藥物因素可能也是導(dǎo)致肝細胞損傷的重要原因；此外，重型及危重型ALB 較普通型明顯降低，推測與肝功能受損導(dǎo)致白蛋白合成障礙及重癥患者體內(nèi)消耗增加有關(guān)。

腎功能：4.2%的患者BUN、1.3%患者的Cr 輕度升高，WANG 等［12］報道116 例COVID-19 患者中10.8%的患者BUN 輕度升高，7.2%的患者Cr 輕度升高，以上研究似乎提示COVID-19 患者腎功能損傷輕微，而本研究中17.6%的患者β2-MG 超過正常值，重型及危重型患者的β2-MG 較普通型明顯升高，β2-MG 的升高可反映腎小球濾過功能受損，提示仍有部分COVID-19 患者在病程早期即存在不同程度的腎損傷，因此，臨床上應(yīng)檢測β2-MG，與BUN、Cr 相比，對腎功能損傷更敏感，有利于對COVID-19 患者病情發(fā)展的監(jiān)測。

心功能：382 例患者中有32.7%患者的LDH 升高，與普通型患者相比，重型及危重型患者心肌損傷標志物CK、CK-MB、LDH、cTnI 明顯升高，提示心功能受損，OUDIT 等［13］研究顯示其損傷機制可能是SARS-CoV-2 通過ACE2 受體感染細胞，而ACE2受體廣泛表達于心血管系統(tǒng)，ACE2 表達下降與SARS-CoV-2 所致心肌損傷相關(guān)；此外由于可能存在Th1 和Th2 反應(yīng)失衡所引發(fā)的細胞因子風(fēng)暴，及機體缺氧、代謝障礙也可能是心肌損傷機制之一。

綜上所述，COVID-19 患者臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽最為常見，但少數(shù)患者是以氣促、腹瀉起病，初診時應(yīng)提高警惕；老年人及合并基礎(chǔ)疾病者易發(fā)展為重癥，可能是COVID-19 患者預(yù)后不良的危險因素，COVID-19 重癥患者常合并血液、凝血、肝、腎、心等多器官功能損傷，損傷程度與病情加重成正比，提示臨床治療中在抗病毒的基礎(chǔ)上，應(yīng)嚴密監(jiān)測相關(guān)易損器官功能指標，加強多學(xué)科合作，積極防治并發(fā)癥，從而降低COVID-19患者病死率。

本研究局限：（1）該研究為回顧性，單中心觀察性研究，所有數(shù)據(jù)均來自于患者入院早期的檢測結(jié)果，由于醫(yī)生專注于大量患者的救治和倫理學(xué)等方面的原因，未能提供各項指標的動態(tài)變化過程；（2）在提交該研究報告時，仍有部分患者尚在治療中，臨床轉(zhuǎn)歸情況不明，無法估計病死率。