賈靜 ，曾芳 ，王振迪 ，韓勇

（1.南昌市第三醫(yī)院，南昌 330009；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，武漢 430022）

腎移植受者需要長(zhǎng)期接受免疫抑制劑抗排斥，導(dǎo)致該類患者發(fā)生感染的幾率較大。肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia,PCP）是由肺孢子菌引起的一種非典型肺炎，是實(shí)體器官移植術(shù)后較為常見的機(jī)會(huì)性感染之一[1,2]，在腎移植患者中的發(fā)病率為2%-11%[3]。一旦發(fā)生肺孢子蟲肺炎,病情進(jìn)展迅速,病死率極高,若不經(jīng)治療,3至4周內(nèi)死亡率幾乎100%[4]。因此，早期診斷、預(yù)防和治療非常重要。本文主要報(bào)道1例有磺胺過敏史的老年患者腎移植術(shù)后肺孢子菌感染病例及治療策略，為臨床治療提供參考。

1 病人資料

1.1 基本信息 患者，男，75歲，身高161cm，體重61kg，于2018年7月30日異體腎移植術(shù)后，接受他克莫司膠囊5mg po bid（隨血藥濃度調(diào)整劑量）、嗎替麥考酚脂分散片0.75g po bid、醋酸潑尼松片20mg po qd三聯(lián)免疫抑制維持治療，服藥情況良好，腎移植術(shù)后4個(gè)月余，發(fā)現(xiàn)尿頻、尿少1周、活動(dòng)后氣促胸悶，遂入院治療，入院3d后出現(xiàn)呼吸困難，胸悶，氧飽和度差，肺部感染嚴(yán)重，考慮PCP，患者有高血壓10余年，服用硝苯地平緩釋片30mg po bid降壓，糖尿病病史15年余，門冬胰島素注射用10U ih tid降糖，平素規(guī)律服藥，血壓、血糖控制尚可，患者40年前有磺胺過敏史，自述服用磺胺后皮膚有風(fēng)團(tuán)出現(xiàn)。

1.2 治療經(jīng)過 患者入院后出現(xiàn)呼吸困難，胸悶，氧飽和度差，查血常規(guī)示白細(xì)胞13.04×109/L，紅細(xì)胞 2.93×1012/L，血紅蛋白 81g/L，血小板 94×109/L，中性粒細(xì)胞97.00%，淋巴細(xì)胞2.70%，中性粒細(xì)胞12.64×109/L，淋巴細(xì)胞 0.35×109/L。 降鈣素原（PCT）0.42μg/L，C-反應(yīng)蛋白 78.90mg/L；肌酐 423.6μmol/L，痰液培養(yǎng)未見真菌；肺部CT示雙肺多發(fā)條索、條片、網(wǎng)格影（見圖1a），懷疑肺孢子菌肺炎感染可能。因患者有磺胺過敏史，暫不給予磺胺甲惡唑治療，給予美羅培南0.5g ivgtt q12h、注射用克林霉素磷酸酯0.3g ivgtt q8h、醋酸卡泊芬凈50mg ivgtt qd（首劑70mg）聯(lián)合抗感染及經(jīng)鼻高流量吸氧等對(duì)癥支持治療，并停用免疫抑制藥物他克莫司膠囊、嗎替麥考酚脂分散片；然而氧合指數(shù)依然呈下降趨勢(shì)，查肺炎支原體陰性、病毒全套陰性。復(fù)查肺部CT示雙肺廣泛性磨玻璃密度影伴條狀密實(shí)影，小葉間隔厚呈網(wǎng)格影，部分呈反暈征，考慮為感染并肺間質(zhì)性病變，建議臨床排除PCP(見圖1b)。外送基因檢測(cè)結(jié)果提示PCP感染可能性大，經(jīng)臨床醫(yī)生和臨床藥師商討后改治療方案為復(fù)方磺胺甲惡唑片2片po q8h、醋酸卡泊芬凈50mg ivgtt qd聯(lián)合治療，甲潑尼龍琥珀酸粉針40mg ivgtt qd治療間質(zhì)性病變[5]，輔以機(jī)械通氣，間斷血液透析支持治療，密切監(jiān)測(cè)患者是否有皮疹等過敏反應(yīng)發(fā)生。因患者在小劑量服藥期間未發(fā)生不良反應(yīng)，且根據(jù)患者氧合指數(shù)等療效判斷，逐漸將復(fù)方磺胺甲惡唑增加至3片po tid。復(fù)查患者血常規(guī)白細(xì)胞6.43×109/L，血小板147×109/L，血紅蛋白 82g/L；PCT 0.23μg/L，CRP 6.80mg/L；肺部CT較原來大幅好轉(zhuǎn)（見圖1c）,肌酐降至154.8μmol/L,每日尿量2000 mL以上，患者病情穩(wěn)定，順利出院?；颊咧委熎陂g指標(biāo)檢查結(jié)果見圖2a，2b，2c。入院后部分檢查結(jié)果見表1，用藥情況詳見表2。

表1 入院后患者血常規(guī)、血?dú)?、尿常?guī)檢測(cè)的部分結(jié)果

表2 患者主要治療藥物

圖1 胸部CT治療前后的變化

2 討論

2.1 患者治療方案分析 在器官移植后感染PCP者中，主要癥狀為干咳及進(jìn)行性呼吸困難，可無發(fā)熱。部分患者的發(fā)熱和呼吸困難可持續(xù)數(shù)周。早期表現(xiàn)多為不同程度發(fā)熱、全身乏力酸痛、厭食飽脹等，數(shù)日后出現(xiàn)干咳、胸悶氣短、呼吸急促、呼吸困難及輕度紫紺，部分迅速發(fā)展成呼吸衰竭。肺孢子菌肺炎肺部CT表現(xiàn)為實(shí)變、磨玻璃影、小葉間隔增厚、支氣管血管束周圍間質(zhì)增厚、小葉內(nèi)間質(zhì)增厚、胸膜下間質(zhì)增厚、牽引性支氣管擴(kuò)張、馬賽克表現(xiàn)、碎石路征、肺氣囊、縱隔淋巴結(jié)增大等征像[6]。對(duì)于PCP患者應(yīng)盡快對(duì)癥治療,以免病情惡化[7,8]。

該患者為1例腎移植術(shù)后合并肺部感染、肺孢子菌肺炎的患者，根據(jù)《中國實(shí)體器官移植受者侵襲性真菌病臨床診治指南》(2016年版)：嚴(yán)重肺部真菌病?？晌＜笆苷叩纳杓訌?qiáng)治療。如發(fā)生低氧血癥，應(yīng)轉(zhuǎn)入監(jiān)護(hù)病房，立即減少或停用霉酚酸(MPA)類和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)類藥物，盡早采取積極措施，包括面罩吸氧、呼吸機(jī)支持、特異性抗真菌治療等[9]。根據(jù)美國移植協(xié)會(huì)于2013年發(fā)布的實(shí)體器官移植感染疾病診療指南中，關(guān)于移植受者PCP治療的實(shí)踐建議包括：復(fù)方磺胺甲惡唑(SMZ-TMP)是一線藥物和首選藥物（Ⅰ級(jí)推薦），劑量為根據(jù)TMP組分含量15-20mg/kg/d，按每6-8h靜脈給予，通常與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用;對(duì)于較輕微病癥，可以給予80mg/400mg片劑口服治療，4片tid～qid。對(duì)于有磺胺使用禁忌的患者可選用氨苯砜或克林霉素，但磺胺過敏反應(yīng)嚴(yán)重者避免使用氨苯砜。復(fù)方磺胺甲惡唑基礎(chǔ)上加用卡泊芬凈可協(xié)同治療嚴(yán)重腎移植PCP，卡泊芬凈首劑負(fù)荷劑量70 mg靜脈注射，維持劑量50mg，聯(lián)用TMP-SMZ（中重度肝功能不全時(shí)劑量減少）。對(duì)于低氧血癥患者 （室內(nèi)空氣自主呼吸時(shí)pAO2<70 mmHg），應(yīng)在接受抗菌治療的同時(shí)輔助給予糖皮質(zhì)激素，在抗菌治療72h內(nèi)開始給予激素獲益最大（Ⅱ-1 級(jí)推薦），潑尼松 40～60 mg po bid，治療5-7d，逐漸減量維持至少7-14d[10-12]。雖然患者40年前使用磺胺出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)皮疹，但患者病情嚴(yán)重，亟需有效治療。有磺胺類抗菌藥過敏史的患者，往往對(duì)相關(guān)藥物的過敏易感性較高[13]。選用藥物應(yīng)依據(jù)說明書及患者既往過敏史情況，謹(jǐn)慎用藥[14,15]。根據(jù)患者既往過敏反應(yīng)輕重情況判斷：反應(yīng)重者不應(yīng)使用，反應(yīng)輕者在密切監(jiān)護(hù)下小劑量開始使用[16]。臨床藥師根據(jù)患者既往過敏反應(yīng)程度及患者當(dāng)下的機(jī)體免疫狀態(tài)，評(píng)估患者使用磺胺再次過敏的可能性及嚴(yán)重程度均較低，故采用起始少劑量磺胺聯(lián)合兩種二線藥物、后期根據(jù)患者耐受情況逐漸增加磺胺劑量至標(biāo)準(zhǔn)劑量（按照腎功能調(diào)整）的治療方案。醫(yī)生予以采納，給予治療8d后血常規(guī)、PCT、CRP均恢復(fù)正常，由ICU轉(zhuǎn)入普通病房繼續(xù)抗感染治療。

2.2 PCP治療用藥監(jiān)護(hù) 由于高度懷疑患者為肺孢子菌肺炎感染,SMZ-TMP是目前臨床治療PCP的首選藥物,對(duì)艾滋病并發(fā)PCP的治療有效率為80%-95%，治療非艾滋病PCP患者有效率為 60%-80%[17]。因國內(nèi)已上市抗PC藥物種類有限，針對(duì)自述有磺胺過敏史的患者,應(yīng)仔細(xì)詢問患者過敏史的全過程,包括過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、當(dāng)時(shí)病情狀態(tài)、過敏表現(xiàn)及程度等內(nèi)容,評(píng)估患者再次使用磺胺發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性和嚴(yán)重程度。Lobo等[18]報(bào)道,卡泊芬凈聯(lián)合低劑量復(fù)方磺胺甲惡唑有效性至少是單用復(fù)方磺胺甲惡唑的1.4倍?；前奉愃幬镏饕饔糜谧甜B(yǎng)體，而卡泊芬凈主要作用于包囊，對(duì)滋養(yǎng)體的作用相對(duì)較弱，因此兩者作用機(jī)制不同，合用具有協(xié)同作用,而且卡泊芬凈對(duì)腎功能不全患者的血漿藥物濃度無明顯影響，無需調(diào)整劑量。在SMA-TMP標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用卡泊芬凈，尤其是對(duì)臟器功能不全且不能耐受磺胺類藥物的患者，將發(fā)展為一種趨勢(shì)和目標(biāo)[19]。SMA-TMP最常見的不良反應(yīng)是藥物過敏，多表現(xiàn)為皮疹。輕者出現(xiàn)紅斑性藥疹，重者可出現(xiàn)Stevens-Johnson綜合征，表現(xiàn)為大皰性表皮松解、萎縮壞死性或剝脫性皮炎,甚至危及生命。因此，臨床藥師對(duì)其進(jìn)行不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)尤為重要,在服用SMZ-TMP期間，臨床藥師告知醫(yī)師每2-3d應(yīng)檢查患者的尿常規(guī)以發(fā)現(xiàn)在治療的過程中可能出現(xiàn)的結(jié)晶尿,注意監(jiān)測(cè)患者腎功能和電解質(zhì)水平;密切觀察患者的情況，告知患者應(yīng)多飲水,同時(shí)配合服用碳酸氫鈉片以加快SMZ-TMP從腎臟排出,降低腎損傷的發(fā)生率；同時(shí)告知患者服藥期間可能再次出現(xiàn)皮疹等不良反應(yīng)，如有任何不適及時(shí)告知醫(yī)務(wù)人員。在其后的治療過程中，臨床藥師未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)。

PCP抗感染治療中克林霉素常見不良反應(yīng)包括偽膜性腸炎和肝、腎功能異常，同時(shí)靜脈滴注可能引起靜脈炎；卡泊芬凈可能影響他克莫司的血藥濃度，同時(shí)使用兩種藥物期間，應(yīng)適當(dāng)增加對(duì)他克莫司血藥濃度的監(jiān)測(cè)頻率，必要時(shí)調(diào)整他克莫司的劑量，該患者抗感染治療期間停用了他克莫司，無需對(duì)其調(diào)整劑量。臨床藥師對(duì)其進(jìn)行不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)尤為重要，每日觀察患者的皮膚表現(xiàn)、詢問大小便狀態(tài)，并密切監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能，在整個(gè)治療過程中，患者未發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

輔助治療藥物主要有碳酸氫鈉片和糖皮質(zhì)激素，前者用藥目的是加快TMP-SMZ的腎臟排泄，主要不良反應(yīng)為胃部不適；后者用藥目的是治療PCP引起的肺間質(zhì)炎癥，不良反應(yīng)涉及多個(gè)系統(tǒng)，應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)患者血糖、血壓、胃部癥狀以及精神癥狀等?；颊呒韧刑悄虿∈罚谔瞧べ|(zhì)激素使用過程中，臨床藥師告知護(hù)士每日監(jiān)測(cè)患者的血糖變化水平，在治療過程中患者的血糖比較穩(wěn)定，維持在合理的范圍之內(nèi)，未出現(xiàn)較大的波動(dòng)。

3 總結(jié)

目前PCP臨床診治和預(yù)后方面國內(nèi)外已有許多研究。對(duì)于PCP診斷是基于臨床表現(xiàn)、輔助檢查等多方面綜合判斷而進(jìn)行的。治療方面提倡早發(fā)現(xiàn)、早治療，對(duì)于重癥PCP患者并非單一病原學(xué)治療，而是提倡綜合治療，方能改善患者預(yù)后[20]。該患者有磺胺過敏史，住院期間病情較為復(fù)雜，臨床藥師與醫(yī)師一起查房，在治療過程中針對(duì)患者病情變化，與臨床醫(yī)師共同分析原因，評(píng)估患者再次使用磺胺發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性和嚴(yán)重程度。最終采用復(fù)方磺胺甲惡唑治療方案的基礎(chǔ)上加用卡泊芬凈、甲潑尼龍聯(lián)合治療，輔助機(jī)械通氣，適時(shí)停用免疫抑制劑，為緩解患者病情、保護(hù)患者腎功能起到了積極的作用。此案例也使我們認(rèn)識(shí)到，在肺孢子菌感染的藥物治療時(shí)，須對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，綜合治療。臨床藥師在藥物治療過程中須根據(jù)患者的病情變化，及時(shí)提出個(gè)體化的用藥建議，并實(shí)施用藥監(jiān)護(hù)，才能保證藥物治療的安全、有效。