劉彥軍，鄧?yán)?，龔良?/p>

（南昌市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)，南昌 330000）

重度膿毒癥是機(jī)體由感染引起的全身炎癥反 應(yīng)綜合征并伴隨一個或多個臟器功能不全、可逆性組織灌注不良或低血壓[1,2]。該病進(jìn)展迅速，且膿毒癥患者中，發(fā)生心臟功能紊亂的幾率十分高[3]。有研究顯示[4]，膿毒癥患者出現(xiàn)心肌損傷后，其病死率顯著上升，而膿毒癥誘導(dǎo)的心肌損傷也已成為患者死亡的首要原因。因此，選擇一種合理、高效的治療方案對于治療重度膿毒癥患者至關(guān)重要，其對于降低病死率，改善患者預(yù)后具有重要的積極意義。目前，早期目標(biāo)導(dǎo)向治療 （Early goaldirected therapy，EGDT）作為一種有效的臨床手段在膿毒癥的治療在已獲得醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可[5]。磷酸肌酸鈉是一種心肌保護(hù)藥品，能緩心肌能量代謝障礙、保護(hù)心肌細(xì)胞，從而達(dá)到避免心肌損傷的目的[6]?；诖?，本研究選取2015年2月-2018年2月本院收治的60例重度膿毒癥患者，探討了磷酸肌酸鈉聯(lián)合EGDT治療方案對于重度膿毒癥患者心肌功能及血清白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月-2018年2月本院收治的60例重度膿毒癥患者作為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法，將所有患者分為EGDT組和聯(lián)合組，各30例。EGDT組：男17例，女13例；年齡20-76 歲，平均年齡（53.49±9.72）歲；感染原因：肺炎16例，胃腸道炎癥7例，其他7例。聯(lián)合組：男18例，女 12例；年齡 21-75歲，平均年齡（52.61±9.15）歲；感染原因：肺炎15例，胃腸道炎癥7例，其他8例。兩組患者在性別組成、年齡、感染原因等一般資料經(jīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均衡可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴入選對象均符合2014年《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》中重度膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；⑵18歲＜年齡＜80歲；⑶急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE II）評分≥8分；⑷經(jīng)本院道德倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴伴嚴(yán)重心肝腎肺功能不全者；⑵合并急性心肌梗死者；⑶既往有心臟、大血管手術(shù)史；⑷近期內(nèi)接受過PCT相關(guān)生物制劑；⑸對本研究所用藥物過敏者；⑹妊娠及哺乳期女性。

1.2 治療方法 兩組患者均給予抗感染、營養(yǎng)支持、糾正電解質(zhì)紊亂等常規(guī)對癥支持治療。EGDT組給予EGDT治療：進(jìn)行積極的液體復(fù)蘇，氧療，必要時可輔助氣管插管、機(jī)械通氣等，確保在6h內(nèi)達(dá)到復(fù)蘇目標(biāo)，即中心靜脈壓8-12 mmHg，平均動脈壓65-90 mmHg,中心靜脈血氧飽和度≥70%，控制患者入院6-24h血糖平均水平為8-10mmol／L。聯(lián)合組在上述治療的基礎(chǔ)上，加予1g注射用磷酸肌酸鈉（?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰荆瑖帨?zhǔn)字H20053430），靜脈滴注,2次/d。兩組患者均連續(xù)治療7d。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前、治療7 d檢測患者心肌標(biāo)志性指標(biāo)及炎癥指標(biāo)，其中心肌標(biāo)志性指標(biāo)包括心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin I，cTnI）、腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）；炎癥指標(biāo)包括腫瘤壞死因子 （Tumor Necrosis Factor-α，TNFα）、IL-10。cTnI、BNP、TNF-α、IL-10 均采用酶聯(lián)免疫法測定。同時，于治療前、治療 3d、5d、7d，采用免疫化學(xué)分析儀（美國Beckman Coulter）檢測兩組患者血清PCT水平。采用APACHE II評估兩組患者癥狀改善情況[8]：APACHE II評分量表包括年齡、急性生理、慢性健康等維度，最高分71分，分值越大提示患者預(yù)后越差。分別于治療前、治療7 d統(tǒng)計(jì)兩組患者的APACHE II評分。觀察治療期間藥物不良反應(yīng)情況，包括皮疹、胸悶等癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，對計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，如果各組均滿足正態(tài)性且兩組間方差齊，采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)比較兩組間差異性，采用配對t檢驗(yàn)比較組內(nèi)兩時間點(diǎn)差異；計(jì)數(shù)資料均以率(%)表示，分類資料分析比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心肌功能指標(biāo)對比 治療后,兩組患者的cTnI、BNP水平均顯著下降（P＜0.05），且聯(lián)合組患者治療后的cTnI、BNP水平明顯低于EGDT組治療后 （t=10.154，P＜0.001；t=6.953，P＜0.001）。 見表1。

表1 兩組患者治療前后心肌功能指標(biāo)對比（±s）

表1 兩組患者治療前后心肌功能指標(biāo)對比（±s）

注：與本組治療前相比，a P＜0.05

組別 例數(shù)cTnI（ng/ml）治療前 治療7d BNP（pg/ml）治療前 治療7d EGDT組聯(lián)合組30 30 t P 7.46±0.52 7.41±0.51 0.376 0.708 5.26±0.45a 4.18±0.37a 10.154＜0.001 724.38±65.06 719.97±64.26 0.264 0.793 131.64±11.05a 112.49±10.27a 6.953＜0.001

2.2 炎癥因子水平對比 治療后,兩組患者的TNFα、IL-10 水平顯著下降（P＜0.05），且聯(lián)合組患者治療后的TNF-α、IL-10水平明顯低于EGDT組治療后（t=6.936，P＜0.001；t=2.288，P=0.026）。 見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平對比（±s，pg/ml）

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平對比（±s，pg/ml）

注：與本組治療前相比，a P＜0.05

組別 例數(shù)TNF-α治療前 治療7d IL-10治療前 治療7d EGDT組聯(lián)合組30 30 t P 138.24±22.06 136.19±21.87 0.361 0.719 79.65±16.18a 52.23±14.39a 6.936＜0.001 69.15±16.87 68.27±16.95 0.202 0.841 56.28±19.56a 45.36±17.34a 2.288 0.026

2.3 PCT水平對比 治療前，兩組患者的PCT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.505，P=0.615）。兩組患者的PCT水平均隨治療時間的增加而呈逐漸下降趨勢；聯(lián)合組患者治療3d、5d、7d的PCT水平均顯著低于 EGDT 組（t=2.017，P=0.048；t=2.189，P=0.033；t=3.094，P=0.003）。 見表3。

表3 兩組患者不同時間點(diǎn)PCT水平對比（±s，μg/L）

表3 兩組患者不同時間點(diǎn)PCT水平對比（±s，μg/L）

組別 例數(shù) 治療前 治療3d EGDT組聯(lián)合組30 30 t P 8.76±2.57 8.43±2.49 0.505 0.615 7.32±1.95 6.36±1.73 2.017 0.048治療5d 5.12±1.66 4.26±1.37 2.189 0.033治療7d 1.49±0.76 0.95±0.58 3.094 0.003

2.4 APACHE II評分對比 治療后，兩組患者的APACHE II 評分顯著下降（P＜0.05），且聯(lián)合組患者治療后的APACHE II評分明顯低于EGDT組治療后（t=2.084，P=0.042）。見表4。

表4 兩組患者治療前后APACHE II評分對比（±s，分）

表4 兩組患者治療前后APACHE II評分對比（±s，分）

注：與本組治療前相比，a P＜0.05

19.05±2.36a 17.83±2.17a 2.084 0.042組別 例數(shù) 治療前 治療7d EGDT組聯(lián)合組30 30 t P 25.64±4.67 24.86±4.51 0.658 0.513

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，僅聯(lián)合組1例患者出現(xiàn)胸悶癥狀。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

膿毒癥是臨床急癥重癥之一，隨著病情迅速進(jìn)展，會引發(fā)多器官功能衰竭，甚至造成死亡。由于抗生素濫用、人口老齡化等因素，該病的發(fā)病率及死亡率在全球范圍內(nèi)均呈逐年上升的趨勢[9]。盡管醫(yī)藥技術(shù)不斷進(jìn)步，但重癥膿毒癥的治療仍然是一項(xiàng)棘手的難題。本研究中，采用了注射用磷酸肌酸鈉聯(lián)合EGDT的治療方案，將其與單純EGDT治療比較，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療后的心功能指標(biāo)cTnI、BNP水平明顯低于EGDT組治療后，表明磷酸肌酸鈉一定程度上有助于保護(hù)患者的心肌不受損。cTnI是診斷膿毒癥心肌損傷的重要生化標(biāo)記物，而BNP則是鑒別心功能不全的標(biāo)志性生化指標(biāo)，二者不僅能反映患者心肌功能水平，對于評估患者的預(yù)后也有一定的意義[10-12]。患者心肌細(xì)胞受損時，cTnI、BNP會從細(xì)胞內(nèi)溢出，導(dǎo)致二者在血清中含量迅速升高。膿毒癥心肌損傷的機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為其可能包括細(xì)菌毒素的直接作用、免疫調(diào)節(jié)、心肌能量代謝障礙以及心肌細(xì)胞凋亡等諸多因素，其中心肌能量代謝障礙對于心肌損傷影響重大[13,14]。ATP是細(xì)胞代謝過程中主要的能量來源，其維持著心肌細(xì)胞泵血功能，因此心肌細(xì)胞必須不斷合成ATP以確保心肌的正常功效[15]。而磷酸肌酸參與細(xì)胞能量代謝，為ATP補(bǔ)充能量；同時其作為細(xì)胞內(nèi)的一種高能磷酸化合物，不僅能在心肌細(xì)胞缺血缺氧時供能，還能抵制心肌細(xì)胞膜受到氧自由基等物質(zhì)的侵襲[16]。因此，外源性磷酸肌酸可能可以通過改善心肌能量代謝來達(dá)到保護(hù)患者心肌功能的目的。

目前認(rèn)為，對膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程由重要影響的炎癥細(xì)胞因子有 TNF-α、IL-8、IL-10 等[17]。TNF-α是炎癥反應(yīng)中最早釋放的內(nèi)源性炎癥介質(zhì)，其水平的降低提示機(jī)體炎癥水平的降低[18]。已有文獻(xiàn)顯示[19]，抗炎細(xì)胞因子IL-10的持續(xù)過表達(dá)可能是多器官功能不全的發(fā)生發(fā)展因素之一。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療后的炎性因子TNF-α、IL-10水平明顯低于EGDT組治療后，提示磷酸肌酸鈉聯(lián)合EGDT可以有效地清除體內(nèi)異常增高的TNF-α、IL-10，從而降低患者的炎癥水平。PCT是一種蛋白質(zhì)，其從一定程度上能夠反映全身炎癥反應(yīng)的活躍程度。一般情況下，機(jī)體內(nèi)的PCT水平極低，一旦發(fā)生感染、炎癥及應(yīng)激反應(yīng)時，PCT則會被大量合成并釋放入血，導(dǎo)致其水平急速上升；而當(dāng)感染源減少時，PCT水平會下降[20]。已有研究顯示[21]，血清PCT水平的波動與患者病情變化趨勢一致，可作為診斷膿毒癥、檢測病情的重要指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療3d、5d、7d的PCT水平均顯著低于EGDT組，提示EGDT聯(lián)合磷酸肌酸鈉對于治療重度膿毒癥的效果更好，推測其原因可能是磷酸肌酸鈉對心肌損傷具有保護(hù)功能，改善了機(jī)體改善微循環(huán)。此外，治療后聯(lián)合組的APACHE II評分明顯改善，且其水平顯著低于EGDT組，提示EGDT聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療，顯著改善了患者的心功能、炎癥水平等，從而有效緩解患者癥狀，對預(yù)后具有積極的意義。

綜上所述，注射用磷酸肌酸鈉聯(lián)合EGDT能有效降低重度膿毒癥患者 cTnI、BNP、TNF-α、IL-10、PCT各指標(biāo)水平，對患者心肌功能有保護(hù)作用，且能有效降低機(jī)體炎癥水平、改善預(yù)后，且未明顯增加不良反應(yīng)風(fēng)險，安全性較高。