王祖龍，陳如兵,趙盼盼， 王 晨， 王詩琦，華 眾

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，鄭州 450000； 2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450002)

良性前列腺增生癥(BPH)屬于中老年男性常見疾病，60歲以上男性群體發(fā)病率高達(dá)50%～83%，已成為威脅老年人健康的公共衛(wèi)生問題[1]。本病臨床表現(xiàn)以尿頻、尿急、排尿無力等下尿路癥狀(LUTS)為主，嚴(yán)重影響老年男性的生活質(zhì)量[2]。對(duì)于合并逼尿肌收縮功能障礙的BPH患者，手術(shù)治療可有效解除下尿路梗阻，但對(duì)提高逼尿肌收縮力往往達(dá)不到良好效果[3]。部分BPH患者經(jīng)前列腺摘除術(shù)或尿道前列腺電切術(shù)治療后，尿等待、尿滴瀝等排尿困難癥狀仍無明顯改善[4]。中醫(yī)藥辨證治療癃閉療效確切，不良反應(yīng)較少，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[5]。本次研究采用導(dǎo)師多年臨床經(jīng)驗(yàn)方扶正化積癃閉湯對(duì)逼尿肌功能受損的BPH患者進(jìn)行臨床療效觀察，取得了較為滿意的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018年1月至2019年2月就診于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一、二、三附院的膀胱逼尿肌功能受損的BPH患者120例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2009版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[6]，納入患者臨床表現(xiàn)為排尿困難、尿等待、夜尿增多、尿不凈等下尿路癥狀，行I-PSS評(píng)分、直腸指檢、尿動(dòng)力學(xué)檢查、前列腺彩超等檢查診斷為良性前列腺增生癥。

1.2.2 中醫(yī)辨病標(biāo)準(zhǔn) BPH屬于中醫(yī)學(xué)“癃閉病”范疇，本研究納入病例需符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]“癃閉病”的診斷依據(jù)：小便不利，點(diǎn)滴不暢甚或點(diǎn)滴全無。

1.2.3 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中腎氣虛弱證，主癥：排尿無力，射程縮短；小便頻數(shù)，夜間尤甚；小腹脹滿，排尿困難；尿失禁。次癥：腰膝酸軟；陰囊濕冷；面色無華；形寒肢冷。舌脈：舌淡苔白潤，脈沉細(xì)。瘀阻水道證，主癥：尿細(xì)如線；尿線分叉；小便點(diǎn)滴而下，或尿閉不通，或時(shí)斷時(shí)續(xù)。次癥：小腹或會(huì)陰脹痛；尿道澀痛。舌脈：舌暗或舌下瘀點(diǎn)，脈細(xì)澀。診斷腎虛瘀阻證，需同時(shí)具備上述主癥1項(xiàng)和次癥2項(xiàng)，或主癥2項(xiàng)和次癥1項(xiàng)，結(jié)合舌脈便可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合BPH的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)癃閉病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)中腎氣虛弱及瘀阻水道證；膀胱逼尿肌收縮力分級(jí)屬極弱、弱減和弱加者；年齡55～70歲；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

前列腺體積增大20 ml以上者；合并糖尿病、嚴(yán)重心血管疾病或肝腎功能異常的患者；合并神經(jīng)源性膀胱、前列腺癌、膀胱憩室、膀胱結(jié)石等疾病患者；因盆腔手術(shù)或下尿路手術(shù)造成尿道狹窄等患者；2周內(nèi)服用過影響膀胱功能藥物者；對(duì)本研究所用藥物過敏且依從性差的患者。

1.5 脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn)

研究過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng)等嚴(yán)重不良事件者；中途病情惡化，甚至出現(xiàn)尿潴留者，根據(jù)醫(yī)師判斷應(yīng)停止試驗(yàn)者；試驗(yàn)過程中依從性差，極度不配合治療者。

1.6 方案設(shè)計(jì)

臨床負(fù)責(zé)辨證的醫(yī)師需具有副高以上職稱，研究開始前進(jìn)行集中培訓(xùn)，統(tǒng)一辨證要點(diǎn)，共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者120例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各60例。設(shè)置雙盲對(duì)2組患者所服用的藥物進(jìn)行再加工，重新包裝。建立數(shù)據(jù)庫，收集所有臨床數(shù)據(jù)揭盲并統(tǒng)計(jì)。

1.7 治療方法

治療組：口服扶正化積湯顆粒沖劑(四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司，生產(chǎn)批號(hào)18040073)。藥物組成：黃芪30 g，劉寄奴20 g，山茱萸15 g，懷牛膝15 g，敗醬草30 g，100 ml溫水沖服，每日早晚飯后各1次。氣虛明顯者加黨參30 g，血瘀較重者加紅花、桃仁各10 g，濕重者加茯苓15 g、麩炒白術(shù)10 g。對(duì)照組：口服翁瀝通顆粒(陜西東泰制藥生產(chǎn)，批號(hào)201806180017，5 g/袋×12袋)每次1袋，100 ml溫水沖服，每日早晚飯后各1次，2組患者均8周為1個(gè)療程。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 療效觀察指標(biāo) 膀胱殘余尿量(RUV)：依據(jù)公式RUV=0.52×左右徑(cm)×前后徑(cm)×上下徑(cm)進(jìn)行計(jì)算；前列腺體積(PV)，采用彩色超聲儀測(cè)定，PV的計(jì)算亦按上述公式；逼尿肌收縮力(I-PSS)根據(jù)《國際前列腺癥狀評(píng)分表》評(píng)定；最大尿流率(Qmax)采用JDNL-Ⅱ型多功能尿流量計(jì)進(jìn)行測(cè)定，排尿量150～200 ml時(shí)為有效，必要時(shí)可重復(fù)測(cè)定。為保證數(shù)據(jù)的客觀性，彩色超聲儀、尿流率測(cè)定儀等均由固定人員進(jìn)行操作。所有指標(biāo)均于患者入組時(shí)、療程結(jié)束時(shí)分別測(cè)定1次，并由固定人員負(fù)責(zé)記錄。

1.8.2 安全性指標(biāo) 檢測(cè)血、尿、糞常規(guī)及心電圖、肝功能、腎功能。

1.9 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《第五屆國際良性前列腺增生癥咨詢委員會(huì)推薦意見》[9]擬定。

1.9.1 綜合療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：逼尿肌收縮力改善Ⅱ級(jí)以上或達(dá)到正常，RUV減少60%以上，且癥狀明顯改善；有效：逼尿肌收縮力改善Ⅰ級(jí)以上，RUV減少在30%～59%，癥狀較前有改善；無效：逼尿肌收縮力無改善或加重，RUV減少小于30%，癥狀無改善。

1.9.2 膀胱逼尿肌收縮強(qiáng)度改善評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 改善Ⅲ級(jí)：收縮力評(píng)分減少3分；改善Ⅱ級(jí)：收縮力評(píng)分減少2分；改善Ⅰ級(jí)：收縮力評(píng)分減少1分；無改善：收縮力評(píng)分無減少甚至增加。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

共有115例患者完成本次研究，治療組脫落2例(失訪)，對(duì)照組脫落1例(失訪)，剔除2例(1例出現(xiàn)急性尿潴留，1例未遵醫(yī)囑用藥)。

2.1 一般資料比較

揭盲后對(duì)年齡、病程、I-PSS評(píng)分、PV等可能影響研究結(jié)果的因素進(jìn)行比較分析。對(duì)照組中患者年齡55～74歲，平均年齡(61.29±5.27)歲；病程4～10年，平均病程(6.38±2.55)年；治療組中患者年齡56～75歲，平均年齡(62.36±5.34)歲；病程3.5～10.5年，平均病程(6.33±2.42)年。2組患者年齡、病程、I-PSS評(píng)分、PV等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 2組患者總有效率比較

表1示，治療組總有效率82.76%，對(duì)照組61.40%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 2組患者治療前后I-PSS評(píng)分、Qmax及RUV比較

表2示，治療后2組患者I-PSS評(píng)分均降低，Qmax均升高，RUV均降低，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者治療前后I-PSS評(píng)分及Qmax、RUV比較

2.4 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

表3示，治療后2組患者中醫(yī)證候積分均降低，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

2.5 2組患者治療前后膀胱逼尿肌收縮強(qiáng)度改善率比較

表4示，治療組膀胱逼尿肌收縮強(qiáng)度總改善率89.66%(52/58)，對(duì)照組總改善率68.42%(39/57)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 2組患者治療前后膀胱逼尿肌收縮強(qiáng)度改善率比較[例(%)]

2.6 2組患者治療前后PV比較

表5示，治療后2組患者前列腺體積均無明顯變化，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 2組患者治療前后PV比較

3 討論

良性前列腺增生癥(BPH)病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未明確[10]。膀胱出口梗阻(BOO)、膀胱順應(yīng)性改變及逼尿肌功能異常等是引起B(yǎng)PH一系列臨床癥狀(尿頻、尿急、尿無力、排尿困難等)的主要因素，其中BOO是根本原因[11]。目前西醫(yī)多采用手術(shù)治療、藥物治療配合術(shù)后功能訓(xùn)練等[12]。藥物治療多采用5-a還原酶抑制劑、a受體阻滯劑等，但由于藥物副作用使其臨床應(yīng)用受到限制，而且針對(duì)逼尿肌功能受損的治療缺乏有效藥物[13]。手術(shù)治療雖然可以有效解除下尿路梗阻，并在一定程度上有助于膀胱逼尿肌功能的恢復(fù)，但并非所有患者都可在手術(shù)治療中受益，其中20%～45%患者手術(shù)療效欠佳，尤其對(duì)于合并逼尿肌功能受損的患者。而且手術(shù)不僅具有創(chuàng)傷性，而且易合并出血、尿失禁等并發(fā)癥，臨床應(yīng)用具有一定的局限性[14]。

良性前列腺增生癥(BPH)屬于中醫(yī)學(xué)“癃閉”“精癃”范疇[15]，歷代醫(yī)家對(duì)其雖多有闡述，但對(duì)其病因病機(jī)缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。概括起來主要分虛實(shí)兩端，虛者責(zé)之脾腎兼及肺，實(shí)者責(zé)之氣滯、濕熱、血瘀、痰濁等[16-19]?？梢姡嗅t(yī)認(rèn)為癃閉病因病機(jī)復(fù)雜多變，其發(fā)病多非單一因素所致，病變部位亦非單一臟腑。歷代醫(yī)家對(duì)癃閉病的治療論述雖多，但一方面局限于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，另一方面缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。針對(duì)合并逼尿肌收縮功能障礙的BPH的治療更是缺乏公認(rèn)的有效方藥，亦無成熟的理論指導(dǎo)。

王祖龍執(zhí)簡馭繁，基于中醫(yī)整體觀念，結(jié)合“扶正觀”創(chuàng)新性地提出良性前列腺增生癥合并膀胱逼尿肌收縮功能障礙“正虛生積”的中醫(yī)病機(jī)理論，提出了“扶正化積”的治療原則，并自擬“扶正化積癃閉湯”用于臨床且療效滿意。

王祖龍認(rèn)為，中醫(yī)學(xué)的“正氣”是人體維持正常生理功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，包括維系陰陽的平衡、臟腑的協(xié)調(diào)、經(jīng)絡(luò)的活動(dòng)、氣血津液的輸布、氣機(jī)的升降有序等?！罢龤狻笔侨梭w抵御外邪的能力，是適應(yīng)外界環(huán)境變化的能力，也是病后調(diào)節(jié)康復(fù)的能力。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干”。癃閉病主要表現(xiàn)為小便異常即水液的代謝異常，而水液代謝離不開五臟六腑的功能協(xié)調(diào)。正如《素問·經(jīng)脈別論篇》所述：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱。水精四布，五經(jīng)并行，合于四時(shí)五臟陰陽，揆度以為常也”，說明水液正常代謝非獨(dú)賴于腎之溫煦開闔、膀胱之氣化，亦有賴肺之宣發(fā)肅降、脾之運(yùn)化轉(zhuǎn)輸、肝之疏泄條達(dá)等。癃閉患者多年老體衰，正氣虧虛，臟腑失調(diào)，經(jīng)絡(luò)阻遏，氣血失和，致水濕、痰濁、瘀血等邪氣內(nèi)生并結(jié)于精室，影響水液正常代謝而發(fā)為癃閉。癃閉病見前列腺體積增大，中央溝消失，質(zhì)地變硬，或伴有疼痛、血尿等[20]，屬于中醫(yī)學(xué)“癥瘕”“積聚”范疇?！夺t(yī)林改錯(cuò)》曰：“結(jié)塊者，必有形之血也”[21]，故癃閉之“積”以瘀為主，兼夾濕、熱、痰、濁等。

在“正虛生積”病機(jī)理論的指導(dǎo)下，王祖龍將BPH的病情進(jìn)展概括為三個(gè)階段。第一階段是正氣虧虛、臟腑失調(diào)，彩超下可見前列腺增生，膀胱逼尿肌功能尚未受損，殘余尿量小于10 ml；第二階段是邪氣積聚、結(jié)于精室，前列腺增生明顯，逼尿肌代償性增厚，殘余尿量大于20 ml；第三階段是虛實(shí)錯(cuò)雜、纏綿難愈，此時(shí)逼尿肌失代償，膀胱排空能力降低，表現(xiàn)為排尿無力、點(diǎn)滴而出，甚至出現(xiàn)尿潴留。正氣虧虛是致病之根本，邪氣積聚是病進(jìn)之關(guān)鍵?！罢龤夤虅t積邪難進(jìn)，積邪去則正氣自安”的“扶正化積”原則貫穿指導(dǎo)各階段治療。

基于“扶正化積”的治則，王祖龍自擬扶正化積癃閉湯作為基礎(chǔ)方，加減治療伴膀胱逼尿肌收縮功能障礙的良性前列腺增生癥患者。方中黃芪性微溫味甘，歸脾肺經(jīng)，補(bǔ)氣升陽，固表止汗，生津養(yǎng)血，利水消腫，托毒生肌；劉寄奴性溫味辛苦，歸心、肝、脾經(jīng)，破血通經(jīng)，止血生肌，收濕斂瘡，清肺化痰，二者同用既可助腎與膀胱蒸騰氣化以治本，又可利尿、破血、散瘀止痛以治標(biāo)，共為君藥；山茱萸性溫而酸澀，可補(bǔ)肝腎且主收斂；懷牛膝性平味辛苦甘，補(bǔ)肝腎，活血祛瘀，利水通淋，引火下行，兩者助君藥補(bǔ)腎、利尿、活血祛瘀，共為臣藥；敗醬草性微寒味辛苦，歸肝、大腸經(jīng)，既可祛瘀止痛，又可清瘀久所化之熱毒，功兼佐使?？v觀全方，藥物配伍精煉嚴(yán)謹(jǐn)，使得證治相合，諸藥合用，正氣得復(fù)，積邪得化，從而達(dá)到“扶正化積”之功效，標(biāo)本兼顧，達(dá)到了良好的治療效果。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究亦表明，黃芪、懷牛膝、山茱萸等補(bǔ)益肝腎之藥物具有抗氧化、清除氧自由基、抗凝、提高機(jī)體免疫力、延緩衰老等作用，有助于臟腑正常功能的恢復(fù)。一方面補(bǔ)腎活血藥可增加BPH患者尿流率，緩解排尿障礙，其作用類似非那雄胺[22]；另一方面，健脾益氣、溫腎助陽類中藥有助于提高膀胱氣化功能，增加逼尿肌收縮力，促進(jìn)膀胱排空尿液，降低RUV，減少排尿次數(shù)，進(jìn)而提升老年BPH患者的生活質(zhì)量，降低I-PSS評(píng)分。值得注意的是，活血類藥物具有消癥散結(jié)的作用，但2組患者治療后PV雖均較治療前縮小，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與治療時(shí)間短有關(guān)。

綜上所述，在降低中醫(yī)證候評(píng)分、改善I-PSS評(píng)分、降低RUV、提高尿流率及膀胱逼尿肌收縮強(qiáng)度等方面，扶正化積癃閉湯臨床療效優(yōu)于翁瀝通顆粒，總有效率82.76%，且無明顯不良反應(yīng)，具有安全性，值得進(jìn)一步研究。由于條件限制，本次研究僅觀察了1個(gè)療程，在以后的研究中可增加治療時(shí)間，對(duì)患者追蹤隨訪，以觀察扶正化積癃閉湯的長期療效，并完善基礎(chǔ)研究，探索扶正化積癃閉湯改善膀胱逼尿肌收縮功能的作用機(jī)制。