趙紫楠，陳頔，李藝，田曉鑫，胡欣

流行病學(xué)研究顯示，約30%的心房顫動（房顫，AF）患者同時患有慢性腎功能不全（CRI）。AF和腎臟疾病存在共有的危險因素，包括高齡、高血壓、糖尿病、冠狀動脈（冠脈）疾病等[1]。目前，阿哌沙班、利伐沙班和達比加群已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準在合并慢性腎功能不全（除肌酐清除率＜15 ml/min外）的AF患者中應(yīng)用，但仍缺乏大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

華法林是目前被推薦用于合并CRI的AF患者的口服抗凝藥物[2]。相關(guān)研究顯示，華法林可降低AF合并CRI患者腦卒中和系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險，同時增加出血風(fēng)險[3,4]。由于新型口服抗凝藥（NOAC）多經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全會造成藥物蓄積、半衰期延長，從而使出血等不良反應(yīng)風(fēng)險增加。

本研究全面檢索相關(guān)文獻，采用系統(tǒng)評價和Meta分析的方法，對NOAC在AF合并CRI患者中應(yīng)用的有效性和安全性進行綜合評估，以期為臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準 納入標(biāo)準：①研究類型隨機對照試驗（RCT）；②研究對象為年齡≥18歲并明確診斷為AF合并CRI的患者；③試驗組患者使用NOAC，包括達比加群、利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班；對照組患者使用華法林；④試驗組藥物有明確的給藥劑量；⑤可獲得全文；⑥語種為英文或中文；⑦研究對象≥100例；⑧平均隨訪時間≥52周。排除標(biāo)準：①非RCT研究；②綜述、病例報告、通訊、藥動學(xué)等臨床試驗研究；③重復(fù)發(fā)表；④同一個隊列研究中僅納入最新研究結(jié)果的文章；⑤試驗組藥物未列出具體用法用量；⑥語種為非中文或英文；⑦研究對象非合并CRF的AF患者；⑧研究對象＜100例；⑨用藥周期＜52周；⑩無法提取、轉(zhuǎn)換或獲取數(shù)據(jù)的論文；?未進行組間基線數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理。

1.2 文獻檢索策略 檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、ClinicalTrial.gov、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫至2019年4月30日。英文檢索詞：rivaroxaban, Xarelto, dabigatran, Pradaxa, Apixaban, Eliquis, Amplify, Edoxaban, Lixiana, Savaysa, NOAC, DOAC, acting oral anticoagulant, non-vitamin K antagonist oral anticoagulant, novel oral anticoagulant, Atrial Fibrillation, AF, Atrial Fibrillation, chronic kidney disease, CKD, chronic renal failure, CRF, chronic renal impairment, chronic renal insufficiency, CRI, randomized controlled trial, trials, randomized clinical, clinical trial, randomized, controlled clinical trials, randomized及RCT。中文檢索詞：利伐沙班、拜瑞妥、達比加群、泰畢全、阿哌沙班、艾樂妥、依度沙班、新型口服抗凝藥、直接口服抗凝藥、非維生素K拮抗口服抗凝藥、房顫、非瓣膜房顫、慢性腎臟病、慢性腎功能不全、慢性腎功能損傷、慢性腎臟衰竭、慢性腎衰、隨機對照試驗及RCT。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立完成文獻篩選，排除明顯不符合納入標(biāo)準的研究后，進一步閱讀摘要、全文，確定是否符合納入標(biāo)準。提取納入文獻的資料并交叉核對。如遇分歧，與第3位研究者商議并達成共識。提取的資料包括：①RCT的基本信息、試驗組和對照組患者的基線情況；②干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、失訪情況與處理；③研究質(zhì)量的指標(biāo)包括隨機方法是否正確、是否做到分配隱藏、是否試試盲法、有無失訪和退出、是否存在選擇性報道偏倚、是否存在其他偏倚。如果臨床試驗文獻的資料不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版[5]推薦的隨機對照試驗質(zhì)量評價標(biāo)準進行方法學(xué)質(zhì)量評價：①隨機分配方法；②是否實時分配隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者是否采用盲法；④數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否存在選擇性報告結(jié)果；⑥是否存在其他偏倚，包括試驗早停、基線不平衡等。采用“是”（低偏倚風(fēng)險）“否”（高偏倚風(fēng)險）或“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）。由2名評價者獨立進行方法學(xué)質(zhì)量評價，若有分歧聽取第3方意見并達成一致。當(dāng)納入分析的研究超過9項，繪制漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%可信區(qū)間（CI）表示，計數(shù)資料采用相對危險度RR及其95%CI表示。對各研究進行異質(zhì)性檢驗，若不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較?。↖2≤50%，P≥0.05），采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量；反之，若異質(zhì)性較大（I2＞50%，P＜0.05），分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源和原因，若僅有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則僅行描述性分析。P＜0.01表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果和納入研究的基線特征 初篩獲得相關(guān)文獻1789篇，剔除重復(fù)文獻后得到1576篇，通過閱讀題目和摘要后剩余57篇，仔細閱讀全文后得到5篇[6-10]RCT納入本研究（圖1）。平均隨訪時間為1.8～2.8年，對照組使用的藥物為華法林。有效性終點為卒中和（非中樞性）系統(tǒng)性栓塞；安全性終點包括嚴重出血和全因死亡兩組。對文獻質(zhì)量進行評價的結(jié)果顯示（圖2）。

2.2 Meta分析結(jié)果 納入分析的5項RCT共涉及患者72 762例。納入RCT中腎功能的評價公式分別選用包括Cockcroft-Gault、CKD-EPI和Cystatin C，其中Cockcroft-Gault是5項研究的共用公式，本研究選擇RCT中Cockcroft-Gault分組下的結(jié)果進行Meta分析。達比加群和阿哌沙班相關(guān)研究將

圖1 新型口服抗凝藥在AF合并CRF患者中應(yīng)用的有效性與安全性系統(tǒng)評價與Meta分析文獻篩選流程

圖2 原始研究質(zhì)量評價圖

腎功能分為肌酐清除率（Ccr）＜50 ml/min組、50～80 ml/min組和≥80 ml/min組；利伐沙班和依度沙班相關(guān)研究將腎功能分為Ccr 30～50 ml/min和≥50 ml/min組。5項研究的基本特征詳見表1。

2.2.1 有效性終點 納入5項RCTs的有效性終點為卒中和（非中樞性）系統(tǒng)性栓塞。對各項研究中腎功能不全組的有效性終點進行整體分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間不存在異質(zhì)性（I2=48%，P=0.05），采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量，結(jié)果如下：在腎功能不全患者中，NOACs與華法林相比卒中和（中樞性）系統(tǒng)性栓塞事件發(fā)生率存在顯著性差異（OR=0.82，95%CI：0.74～0.92，P=0.0004）（圖3）。

2.2.2 安全性終點 納入5項RCTs的安全性中包括大出血和全因死亡。對各項研究中腎功能不全組的大出血事件進行整體分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（I2=80%，P＜0.00001），采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量，結(jié)果如下：在腎功能不全患者中，NOACs和華法林相比大出血事件發(fā)生率存在顯著性差異（OR=0.74，95%CI：0.61～0.90，P=0.002）（圖4）。

納入5項RCTs中，2項對全因死亡進行了分析。對其進行Meta分析異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（I2=60%，P=0.03），采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量，結(jié)果如下：在腎功能不全患者中，NOACs和華法林相比全因死亡發(fā)生率存不在顯著性差異（OR=0.90，95%CI：0.79～1.03，P=0.14）（圖5）。

圖3 NOACs在AF合并CRI患者中應(yīng)用的有效性Meta分析森林圖

圖4 NOACs在AF合并CRI患者中應(yīng)用的安全性Meta分析森林圖

圖5 NOACs在AF合并CRI患者中應(yīng)用的全因死亡Meta分析森林圖

3 討論

在AF患者中，中-重度CRI是卒中的獨立危險因素，其風(fēng)險隨著腎臟功能的降低而增加[11]。同時，CRI也會增加大出血的風(fēng)險[12]。因此，對于合并CRI的AF患者的抗凝治療需要更加謹慎的選擇治療方案，平衡抗凝與出血之間的風(fēng)險獲益關(guān)系。雖然目前已有大量臨床研究證實，與華法林相比NOACs在AF患者的抗凝治療中有著更優(yōu)的安全性與有效性。但NOACs對合并CRI的AF患者的安全性和有效性仍缺乏足夠證據(jù)。

根據(jù)藥代動力學(xué)研究，達比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班分別有80%、36%和27%經(jīng)腎臟排泄。腎功能不全會導(dǎo)致NOACs在體內(nèi)蓄積，從而增加出血等不良事件的發(fā)生。因此，對于腎功能不全的患者，NOACs需調(diào)整用藥劑量。目前， FDA批準達比加群酯（75 mg Bid）用于重度腎功能不全（CCr 15～30 ml/min）AF患者的抗凝治療[13]。FDA和《利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議》[14]均推薦對于中度腎功能不全（15≤CCr＜50 ml/min）患者，利伐沙班15 mg Qd且每半年或每3個月需復(fù)查腎功能。FDA已通過阿哌沙班（5 mg Bid）用于終末期腎衰竭的透析患者的方案[15]，但該方案尚未被歐洲食品藥品角度管理局采納。

表1 新型口服抗凝藥在AF合并CRF患者中應(yīng)用的有效性與安全性系統(tǒng)評價與Meta分析的基本特征

本研究主要關(guān)注于NOACs在合并CRI的AF患者中的應(yīng)用，就NOACs在Ccr在30～80 ml/min的AF患者中的抗凝的有效性和安全性與華法林進行了對比研究。結(jié)果顯示，在輕-中度腎功能不全的AF患者中，NOACs的有效性和安全性不劣于華法林。其中，在降低AF患者的卒中、（非中樞性）系統(tǒng)性栓塞和大出血事件發(fā)生率上，NOACs整體優(yōu)于華法林。重度腎功能不全/終末期腎病患者的抗凝治療仍缺乏相關(guān)證據(jù)。

本研究結(jié)果也體現(xiàn)了腎功能評價對AF患者抗凝治療的重要性。對于AF患者，在啟動抗凝治療前，應(yīng)對患者的腎臟功能進行評估，以為藥物選擇提供依據(jù)。同時，對于長期服用OAC的AF患者，也應(yīng)定期監(jiān)測腎臟功能，通過檢驗結(jié)果對抗凝治療進行調(diào)整。

本研究存在一定的局限性，包括納入RCTs對大出血事件的定義不同；3項RCTs的有效性定義為卒中和系統(tǒng)性栓塞，另2項定義為卒中和非中樞性系統(tǒng)性栓塞；各項RCTs對腎功能不全的分級標(biāo)準不同，3項RCTs將腎功能不全分為Ccr ＞50 ml/min和30～50 ml/min，另2項分為Ccr＞80 ml/min、50～80 ml/min和≤50 ml/min；尚缺乏同類NOAC在合并CRF的AF患者中頭對頭的相關(guān)試驗；僅一項RCT對象為亞洲人群。

綜上所述，基于目前研究結(jié)果，在減少合并CRI的AF患者的卒中、（非中樞性）系統(tǒng)性栓塞及大出血事件上，NOACs總體優(yōu)于華法林；在全因死亡上，NOACs總體不劣于華法林。針對合并重度腎功能不全和血液透析的AF患者，尚缺乏高質(zhì)量的RCT證明NOACs的安全性和有效性，華法林仍是該類人群的首選抗凝藥物。