張露平 阮祥燕 ,2* 鞠 蕊 秦 爽 王賓紅 許 新 楊 瑜 Alfred O. Mueck,2

(1. 首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院內分泌科，北京 100026；2. 德國圖賓根大學婦產醫(yī)院婦女健康部與婦女健康研究中心，圖賓根 D-72076，德國)

肥胖主要表現為脂肪組織的過度積聚，與糖代謝紊亂、高血壓、血脂異常等代謝綜合征的發(fā)生密切相關[1-2]。脂肪組織包括皮下脂肪組織 (subcutaneous adipose tissue, SAT)和內臟脂肪組織(visceral adipose tissue, VAT)，VAT和SAT無論在解剖位置、分子結構以及對人體內分泌代謝調控方面都存在很大差異[3]。與SAT相比，VAT的代謝活性更強。近年來研究[4]顯示，與總體脂肪增加相比，局部脂肪的分布與代謝紊亂的發(fā)生有著更為密切的關系。女性絕經過渡期伴隨著下丘腦-垂體-卵巢軸的改變，體內的脂肪會重新分布，表現為脂肪組織從四肢向軀干轉移，腹部脂肪增加，尤其是內臟脂肪增加[5]。本研究通過腰椎定量電子計算機斷層掃描(quantitative computed tomography，QCT)測定圍絕經期與絕經后女性腹腔內脂肪面積，研究VAT與糖脂代謝的關系，旨在進一步探討內臟脂肪與糖脂代謝間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年9月至2020年2月期間在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院內分泌科就診，自愿參加本研究并接受腰椎QCT檢查的圍絕經期與絕經后期女性185人為研究對象。根據2011 STRAW+10的生殖衰老分期標準[6]，圍絕經期是指絕經過渡期直至絕經后1年(包括：-2期，-1期，+1a期)，絕經后期是指絕經1年之后的時期(包括：+1b期，+1c期，+2期)，其中圍絕經期114人，依據內臟脂肪面積的標準分為內臟型肥胖組37人和正常組77人；絕經后期71人，內臟型肥胖組36人和正常組35人。排除標準：①近3個月口服減肥藥、過度減重(>5%體質量)、腹部手術者；②近3個月服用激素或者影響骨代謝的藥物；③合并甲狀腺功能減退或者亢進、皮質醇增多癥等影響內分泌代謝疾病者；④合并肝腎疾病以及惡性疾病影響全身代謝者。

1.2 方法

1.2.1 人體測量學指標

身高、體質量、體質量指數(body mass index, BMI)= 體質量(kg)/身高2(m2)、腰圍、臀圍。

1.2.2 腹腔內臟脂肪的測量

采用腹部CT掃描儀，對第二至第四腰椎(L2-L4)水平進行橫斷面CT掃描，獲得腰椎骨密度(bone mineral density，BMD)的測量值，同時利用專業(yè)的QCT分析軟件測量腹部總脂肪面積 (total adipose tissue, TAT) 及內臟脂肪面積 (visceral adipose tissue, VAT)， 然后兩者相減得出皮下脂肪面積 (subcutaneous adipose tissue, SAT)。CT測定腹部內臟脂肪≥100 cm2定義為內臟型肥胖[7]，依據內臟脂肪面積的標準分為內臟型肥胖組(VAT≥100 cm2)和正常組。

1.2.3 血清學指標的測定

月經規(guī)律者取月經第2～5天，無規(guī)律者或閉經者任意時間，患者充分睡眠，于早晨8∶00～10∶00空腹肘靜脈采血。卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(1uteinizing hormone, LH)、雌二醇(estradiol, E2)采用美國拜耳公司生產的Centaur全自動化學發(fā)光免疫分析儀進行測定?？崭寡?(fasting blood glucose, FBG)，三酰甘油(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)和載脂蛋白A、B(apolipoprotein A and B, Apo A 和Apo B)均采用美國Beckman Coulter公司生產的Synchron LX-20全自動生化檢測儀測定；空腹胰島素(fasting insulin, FINS)采用德國Siemens公司生產的ADVIA Centaur XP全自動化學發(fā)光免疫分析儀測定。

1.2.4 穩(wěn)態(tài)胰島素指數(homeostasis model assessment insulin resistance, HOMA-IR)

HOMA-IR=FBG (mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5。HOMA-IR作為評估胰島素抵抗的常用指標。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 內臟型肥胖組與正常組患者基本情況

2.1.1 圍絕經期

內臟型肥胖組患者體質量、BMI、腰圍、臀圍及收縮壓明顯高于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)，而年齡、身高、舒張壓、FSH及雌二醇濃度內臟型肥胖組與正常組間差異無統計學意義(P>0.05)。

2.1.2 絕經后期

內臟型肥胖組患者年齡、體質量、BMI、腰圍、臀圍、收縮壓明顯高于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)，雌二醇濃度明顯低于正常組(P<0.05)，而身高、舒張壓及FSH，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 內臟型肥胖組與正常組女性一般臨床資料的比較

Tab.1 Comparison of basic clinical data between visceral obesity group and normal group

表1 內臟型肥胖組與正常組女性一般臨床資料的比較

IndexPerimenopausal(n=114)Postmenopausal(n=71)Visceral obesity group (n=37)Normal group (n=77)t/zPVisceral obesity group(n=36)Normal group(n=35)t/zPAge/a47.89±3.8446.83±3.691.4180.15956.52±4.4053.66±5.562.2830.026Height/cm160.66±6.01 160.58±5.05 0.0770.939161.23±4.90 160.83±3.29 0.2210.826Weight/kg66.69±9.6256.2±6.176.9590.00165.08±8.5255.54±5.125.2970.001BMI/(kg·m-2)25.80±3.0421.84±2.327.6470.00125.23±3.1721.55±2.085.2970.001WC/cm89.38±8.0877.49±6.388.0380.00189.85±8.3678.27±7.135.9970.001HC/cm98.59±6.0191.19±4.926.3320.00199.55±6.9690.19±6.485.6090.001SBP/mmHg△125.42±14.41118.93±14.572.1230.036129.68±14.68121.84±13.392.2770.026DBP/mmHg△79.12±9.9974.92±10.221.9670.05278.97±8.3278.28±11.640.4180.677FSH/(IU·L-1)19.47 (10.14-39.35)29.41(11.84-47.65)-0.803 0.42256.70(49.01-74.06)69.79(58.03-86.41)-1.3000.194E2/(pg·mL-1)56.87(32.89-93.21)53.94(29.31-81.97)-0.487 0.62621.41(16.90-35.17)35.14(21.48-53.96)-2.5390.011VAT/cm2133.90(118.10-183.80)63.10(45.95-78.50)-8.621 0.001144.35(124.45-164.95)68.40(51.60-79.80)-7.2460.001

△:1 mmHg=0.133 kPa； BMI: body mass index; WC: waist circumference; HC: hip circumference; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; FSH: follicle stimulating hormone; E2: estradiol; VAT: visceral adipose tissue.

2.2 內臟型肥胖組與正常組糖脂代謝指標的比較

2.2.1 圍絕經期

內臟型肥胖組患者的空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、三酰甘油濃度均高于正常組，HDL-C濃度低于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)；而總膽固醇、LDL-C、Apo A、Apo B的濃度，組間差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

2.2.2 絕經后

內臟型肥胖組患者的空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、LDL-C、Apo B濃度均高于正常組，HDL-C及Apo A 濃度低于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)；而總膽固醇及三酰甘油濃度，組間差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 內臟肥胖組與正常組女性糖脂代謝指標的比較

Tab.2 Comparison of glycolipid metabolism data between visceral obesity group and normal group

表2 內臟肥胖組與正常組女性糖脂代謝指標的比較

IndexPerimenopausal (n=114)Postmenopausal (n=71)Visceral obesity group (n=37)Normal group(n=77)t/zPVisceral obesity group (n=36)Normal group(n=35)t/zPFBG/(mmol·L-1)5.75±2.234.91±0.40 2.2740.0295.60±0.945.09±0.53-2.8310.006FINS/(mIU·L-1)7.47(5.50-12.05)5.12(3.40-8.51)-3.5470.0017.24(5.15-9.50)4.83(3.22-7.40)-2.9670.003HOMA-IR1.88(1.30-2.97)1.12(0.70-1.94)-3.9730.0011.65(1.27-2.34)1.04(0.70-1.62)-3.2550.001TC/(mmol·L-1)5.18±0.935.04±0.92 0.7740.4415.41±0.925.29±0.790.5860.560TG/(mmol·L-1)1.38(1.00-2.01)0.93(0.76-1.37)-3.8160.0011.32(1.05-1.67)1.28(0.91-1.81)-0.5000.617HDL-C/(mmol·L-1)1.36±0.301.53±0.34 2.5950.0111.35±0.241.66±0.513.2850.002LDL-C/(mmol·L-1)2.96(2.62-3.52)2.82(2.41-3.37)-0.8870.3753.41(2.64-4.14)2.93(2.26-3.59)-2.1110.035Apo A/(g·L-1)1.58±0.241.64±0.29 0.9660.3361.54±0.261.74±0.303.0390.003Apo B/(g·L-1)0.96±0.200.89±0.20 1.8850.0621.07±0.250.92±0.202.7110.008

FBG: fasting blood glucose; FINS: fasting insulin; HOMA-IR: homeostasis model assessment insulin resistance; TC: total cholesterol; TG: triglyceride; HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol; LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol; Apo A: apolipoprotein A; Apo B: apolipoprotein B.

2.3 內臟脂肪與各指標間相關性分析

2.3.1 圍絕經期

VAT與空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、三酰甘油及Apo B呈正相關，與HDL-C及Apo A呈負相關(P<0.05)，關系的密切程度中等偏弱。未發(fā)現VAT與總膽固醇及LDL-C具有相關性(P>0.05)，詳見表3。

2.3.2 絕經后

VAT與空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、Apo B呈正相關，與HDL-C及Apo A呈負相關(P<0.05),關系的密切程度中等偏弱。未發(fā)現VAT與總膽固醇、三酰甘油及LDL-C具有相關性(P>0.05)，詳見表3。

表3 圍絕經期與絕經后期內臟脂肪面積與糖脂代謝的相關性分析

3 討論

3.1 腹部脂肪的分布及內臟脂肪的功能

根據分布位置的不同，可將脂肪組織分為皮下脂肪和內臟脂肪，內臟脂肪主要分布在腹腔臟器周圍，包括網膜脂肪、腸系膜脂肪、生殖周脂肪、后腹膜脂肪、腎周脂肪等。皮下脂肪主要分布在皮膚下層，包括臀部、大腿、背部和前腹壁皮下[8]。能量攝入過多超過皮下脂肪的儲存能力時，可能會導致內臟脂肪增加，無論男女，內臟脂肪都會隨著年齡的增長而增加[8]。女性隨著激素濃度的變化伴隨著脂肪的重新分布，皮下脂肪轉化為內臟脂肪。臨床實踐顯示，腹部VAT的聚集引起的肥胖又稱為內臟型肥胖，CT是測量腹部脂肪的金標準方法，CT測定腹部VAT≥100 cm2定義為內臟型肥胖[7]。本研究結果顯示，絕經后期女性內臟型肥胖組患者的年齡明顯高于正常組(P<0.05) 。

此外，脂肪不僅是能量儲存器官，也是具有內分泌功能的器官。脂肪細胞可以通過分泌多種激素和脂肪因子來調節(jié)機體代謝。與皮下脂肪相比，內臟脂肪具有更高的代謝活性，內臟脂肪對于心血管疾病、胰島素抵抗、血脂異常的影響更大。因此，內臟型肥胖也已經成為代謝領域的研究熱點。近年來的研究[9-10]表明肥胖和體質量增加所導致的代謝性疾病風險更多地與體脂分布有關，而不簡單地與體脂總量有關。上腹部、中央或內臟型肥胖的人群比臀肌型、外周型肥胖的人群將面臨更大的健康風險。

3.2 內臟脂肪對糖代謝的影響

與皮下脂肪相比，內臟脂肪增多更容易導致胰島素抵抗[11]，內臟脂肪代謝產物可以通過門靜脈循環(huán)直接進入肝臟，由此產生過多的游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)可以影響肝臟的糖代謝，胰島素抵抗增強，導致機體對葡萄糖耐受下降。有研究[4]表明，FFA升高是Ⅱ型糖尿病的獨立危險因素，而內臟脂肪的堆積正是FFA升高的主要途徑。與此同時，內臟脂肪對胰島素不敏感，葡萄糖利用率較低，這樣會導致內臟脂肪更易被分解，導致FFA升高，形成一個惡性循環(huán)，影響了正常的糖代謝，骨骼肌及肝臟對胰島素的敏感性降低，肝內糖異生和葡萄糖的輸出增加等，從而引發(fā)血糖升高[12]。

本研究結果顯示，無論是圍絕經期還是絕經后期，內臟型肥胖組女性的空腹血糖、空腹胰島素及HOMA-IR均顯著高于正常組(P<0.05)，而且內臟脂肪與空腹血糖、空腹胰島素及HOMA-IR呈顯著正相關(P<0.05)?？梢钥闯?，對于不同絕經狀態(tài)的兩組患者，內臟脂肪的堆積對于糖代謝的影響是一致的，這與既往研究[13-14]一致。國內也有研究[15-16]表明內臟型肥胖在胰島素抵抗方面有著重要的影響，內臟脂肪與Ⅱ型糖尿病患者胰島素介導的葡萄糖轉化顯著相關，內臟脂肪是胰島素抵抗與Ⅱ型糖尿病的獨立危險因素。

3.3 內臟脂肪對脂代謝的影響

與脂代謝有關的指標主要有血清脂質和脂蛋白等。血清脂質包括膽固醇、三酰甘油、磷脂和游離脂肪酸。脂蛋白是血脂在血液中存在、轉運及代謝的形式。其中，高密度脂蛋白是血清中顆粒密度最大的一組脂蛋白，主要作用是將肝臟以外組織中的膽固醇轉運到肝臟進行代謝，高密度脂蛋白的增高有利于外周組織清除膽固醇，而低密度脂蛋白是富含膽固醇的脂蛋白。脂蛋白中的蛋白部分稱為載脂蛋白，Apo A是高密度脂蛋白的主要結構蛋白，Apo B是低密度脂蛋白中含量最多的蛋白質。人體在正常情況下，可以通過脂肪的合成及代謝維持體內脂質代謝的平衡。當體內脂肪過度堆積、分泌功能失常時，脂肪的分解會更活躍，內臟脂肪的過度聚集后會釋放大量的游離脂肪酸進入血液，形成高游離脂肪酸血癥，這些游離的脂肪酸為肝臟各種合成功能提供了底物，加之各種脂蛋白酶和各種脂肪酶的活性發(fā)生改變，加速合成膽固醇，出現血脂代謝異常，從而會導致膽固醇、三酰甘油的升高和HDL-C的降低[17]。

本研究結果顯示，圍絕經期女性，內臟型肥胖組的三酰甘油顯著高于正常組，HDL-C濃度顯著低于正常組。而絕經后女性，內臟型肥胖組LDL-C及Apo B濃度顯著高于正常組，HDL-C及Apo A濃度顯著低于正常組。雖然不同絕經狀態(tài)人群內臟脂肪對于各種血脂代謝的影響不盡相同，但總體趨勢仍然是一致的，內臟脂肪會引起致病性血脂增加，保護性血脂下降。本研究對VAT與脂代謝的相關性結果顯示，不同絕經狀態(tài)人群中，VAT與Apo B呈正相關，VAT與HDL-C及Apo A呈負相關。此外，在圍絕經期人群中，VAT還與三酰甘油呈正相關。因此，內臟脂肪的蓄積與脂代謝的紊亂是密切相關的。這一觀點也在很多研究[18-19]證實。

綜上所述，內臟脂肪的蓄積是胰島素抵抗、血糖代謝異常及脂代謝異常的危險因素，與不良的健康結局相關。減少內臟脂肪成為改進生活方式和藥物治療的目標[20]。因此，有必要通過生活方式的改變，包括適當體育活動、進行熱量限制和健康的飲食結構等，有效減少內臟型肥胖，進而降低內臟型肥胖相關的慢性疾病發(fā)生的風險[21-22]。