范玉蘭　王勇

【摘要】 目的 分析在基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)下不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死患者的降脂療效及安全性。方法 200例急性腦梗死患者， 隨機(jī)分為a組（67例）、 b組（67例）和c組（66例）， 分別給予阿托伐他汀40、20、10 mg治療。觀察三組治療1、3、5個(gè)月時(shí)的肝功能轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達(dá)標(biāo)情況。結(jié)果 a組治療3個(gè)月時(shí)， 發(fā)現(xiàn)1例肌酸激酶伴有轉(zhuǎn)氨酶升高， 其他均正常。治療1個(gè)月時(shí)， a組LDL-C達(dá)標(biāo)率89.6%高于b組的56.7%與c組的22.7%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.383、60.375， P<0.05）;b組LDL-C達(dá)標(biāo)率高于c組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.025， P<0.05）。三組LDL-C達(dá)標(biāo)率：c組0.05）;c組LDL-C達(dá)標(biāo)率60.6%均低于a組與b組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.520、18.964， P<0.05）。三組LDL-C達(dá)標(biāo)率：c組0.05）。結(jié)論 在基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)下， 腦梗死急性期大劑量強(qiáng)化降脂治療的推薦劑量為40 mg/d， 1個(gè)月后調(diào)整為20 mg/d， 監(jiān)測(cè)下堅(jiān)持服用， 既有效又安全、經(jīng)濟(jì)。

【關(guān)鍵詞】 急性腦梗死;SLCOIBI基因;載脂蛋白E基因;阿托伐他汀鈣

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.18.001

Lipid-lowering efficacy and safety of different doses of atorvastatin for acute cerebral infarction guided by genetic polymorphism detection ? FAN Yu-lan， WANG Yong. Department of Neurology， Jilin Peoples Hospital， Jilin 132001， China

【Abstract】 Objective ? To analyze the lipid-lowering efficacy and safety of different doses of atorvastatin for acute cerebral infarction guided by genetic polymorphism detection. Methods ? A total of 200 acute cerebral infarction patients were randomly divided into group a （67 cases）， group b （67 cases） and group c （66 cases）， and were treated with atorvastatin 40， 20， and 10 mg， respectively. The liver function transaminase， creatine kinase， creatine kinase isoenzyme levels and low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） standard-reaching status were observed after 1， 3， and 5 months of treatment among three groups. Results ? In group a， 1 case of creatine kinase and aminotransferase elevation was found after 3 months of treatment， and the others were normal. After 1 month

of treatment， the standard-reaching rate of LDL-C 89.6% of group a was higher than that of group b 56.7% and group c 22.7%， and the difference was statistically significant （χ2=18.383， 60.375， P<0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C of group b was higher than that of group c， and the difference was statistically significant （χ2=16.025， P<0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C of three groups were group c < group b < group a. After 3 months of treatment， the standard-reaching rate of LDL-C 98.5% of group a had no statistically significant difference compared with that of group b 92.5% （χ2=2.792， P>0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C 60.6% of group c was lower than that of group a and group b， and the difference was statistically significant （χ2=29.520， 18.964， P<0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C of three groups were group c < group b< ?group a. After 5 months of treatment， all three groups reached the standard， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion ? Under the guidance of genetic polymorphism detection， the recommended dose of high-dose intensive lipid-lowering therapy in the acute phase of cerebral infarction is 40 mg / d， then adjust to 20 mg / d after 1 month. It is effective， safe， and consistent administration under monitoring is effective， safe and economical.

【Key words】 Acute cerebral infarction; SLCOIBI gene; Apolipoprotein E gene; Atorvastatin calcium

腦梗死占全部腦卒中的70%～80%， 動(dòng)脈粥樣硬化是其主要的病理基礎(chǔ)， 而LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中起到了重要作用。他汀類藥物具有改善血脂、減少炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激的作用， 能夠達(dá)到抗動(dòng)脈硬化的作用， 是降脂治療的基石， 對(duì)于非心源性缺血性卒中合并高膽固醇血癥患者， 需早期啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀治療并要長(zhǎng)期堅(jiān)持[1-3]。國內(nèi)他汀類藥物應(yīng)用沒有具體推薦用量。本文應(yīng)用SLCOIBI基因、載脂蛋白E基因（ApoE）多態(tài)性檢測(cè)， 觀察不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死患者降脂強(qiáng)度、疾病風(fēng)險(xiǎn)， 在他汀藥物安全有效劑量的使用方式方面取得了較好的效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 ?選取2017年7月～2019年6月收治的200例急性腦梗死患者為研究對(duì)象， 其中男111例， 女89例;年齡45～80歲， 平均年齡（65.5±6.9）歲。所有患者隨機(jī)分為a組（67例）、b組（67例）和c組（66例）。

1. 2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①首發(fā)急性缺血性腦血管病， 經(jīng)頭顱CT、頭顱磁共振成像（MRI）、頭顱彌散加權(quán)成像（DWI）、磁共振血管造影（MRA）檢查， 符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];②治療前常規(guī)化驗(yàn)血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂[血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C]、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶， 除血脂外均正常;③LDL-C增高， 甘油三酯增高或正常;④治療前化驗(yàn)SLCOIBI基因、ApoE基因。SLCOIBI基因野生型（Ⅰa/Ⅰa， Ⅰa/Ⅰb， Ⅰb/Ⅰb）， 又符合ApoE（E3/E3）基因型患者入組。

1. 2. 2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往血脂增高服用降脂藥物的患者;②化驗(yàn)肝功能、腎功能異常;③堅(jiān)持服用降脂治療及監(jiān)測(cè)化驗(yàn)脫落的患者;④除上述類型外其他基因類型患者;⑤他汀類藥物過敏者。

1. 3 方法

1. 3. 1 血液標(biāo)本采集 ①治療前采取晨起空腹血液， 用抗凝生化試管收集血液標(biāo)本， 應(yīng)用美國貝克曼庫爾特公司實(shí)驗(yàn)室檢查全自動(dòng)流水線， 化驗(yàn)血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶， 應(yīng)用安捷倫3005XP熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）儀測(cè)定SLCOIBI基因、ApoE基因。②治療后1、3、5個(gè)月分別復(fù)查血脂、肝功能轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶。

1. 3. 2 降脂藥物治療 三組患者分別口服不同劑量的阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）治療。a組40 mg，?q.n.;b組給予20 mg， q.n.;c組給予10 mg， q.n.。三組其他治療均相同， 均給予抗血小板聚集、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、控制血壓、血糖及對(duì)癥支持治療。停藥標(biāo)準(zhǔn)：①谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）高于正常值;②出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能損害者;③肌肉疼痛或肌酸激酶高于正常值者。

1. 4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察三組治療1、3、5個(gè)月時(shí)的肝功能轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平， LDL-C達(dá)標(biāo)情況。血脂達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)目前國內(nèi)外指南， 建議將LDL-C閾值定為1.8 mmol/L， 或者至少降到基線水平的1/2， 即50/18原則[5， 6]。本文LDL-C閾值定為1.8～2.0 mmol/L。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 三組治療1、3、5個(gè)月時(shí)的肝功轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平情況 a組治療3個(gè)月時(shí)， 發(fā)現(xiàn)1例肌酸激酶伴有轉(zhuǎn)氨酶升高， 其他均正常。

2. 2 三組治療1、3、5個(gè)月時(shí)LDL-C達(dá)標(biāo)情況 治療1個(gè)月時(shí)， a組LDL-C達(dá)標(biāo)率89.6%高于b組的56.7%與c組的22.7%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.383、60.375，

P<0.05）;b組LDL-C達(dá)標(biāo)率高于c組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.025， P<0.05）。三組LDL-C達(dá)標(biāo)率：c組0.05）;c組LDL-C達(dá)標(biāo)率60.6%均低于a組與b組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.520、18.964， P<0.05）。三組LDL-C達(dá)標(biāo)率：c組0.05）。見表1。

3 討論

3. 1 基因分型及各類型特點(diǎn) SLCOIBI基因有野生型、雜合突變型、純合突變型。野生型是正?；蝾愋停?占73%， 是正常疾病風(fēng)險(xiǎn)人群， 而雜合型、純合突變型有基因突變， 分別占24.9%、2.1%， 分別是中、重度疾病風(fēng)險(xiǎn)人群;ApoE基因有E2、E3、E4三種類型。E3型是正常疾病風(fēng)險(xiǎn)人群， 占64%（E3/E3占62%， E2/E4占2%）， 而他汀藥物降脂治療療效較差、疾病風(fēng)險(xiǎn)高的E4型和他汀藥物降脂治療療效較好、疾病風(fēng)險(xiǎn)低的E2型分別占25%、11%。本文選擇正常疾病風(fēng)險(xiǎn)的野生型SLCOIBI基因、同時(shí)具有正常疾病風(fēng)險(xiǎn)的ApoE（E3/E3）基因型為研究對(duì)象， 人群中基因覆蓋率高， 指導(dǎo)藥物應(yīng)用更具有普遍性。

3. 2 降脂藥物的不良反應(yīng) ①與疾病相關(guān)的不良反應(yīng)。應(yīng)用他汀類藥物非特異性疾病癥狀相對(duì)常見， 大多表現(xiàn)為疼痛、僵硬、痙攣、虛弱或血清肌酸激酶水平升高， 其病理生理機(jī)制目前尚未完全明確， 可能與線粒體功能異常、心肌細(xì)胞膜膽固醇含量降低等有關(guān)。②肝酶濃度升高。他汀類藥物可增加10%無肝病患者的肝酶濃度， 1%的患者可超過正常上限的3倍， 其機(jī)制可能與其線粒體的輔酶Q10水平降低， DNA氧化損傷增加和三磷酸腺苷（ATP）的合成減少有關(guān)， 也可能是他汀類藥物改變了膽汁的分泌速率， 改變膽囊中膽汁的恢復(fù)， 介導(dǎo)了肝損害。SLCOIBI和ApoE基因多態(tài)性檢測(cè)， 可以有效預(yù)估他汀藥物疾病發(fā)生情況及降脂治療的效果。ApoE基因檢測(cè)， 能夠預(yù)估他汀藥物降脂治療反應(yīng)情況的基因型， E4型降脂治療效果差， 這樣避免了盲目應(yīng)用他汀類藥物， E2型對(duì)大劑量他汀藥物降脂治療療效較好。E3型他汀藥物降脂療效正常， 結(jié)合SLCOIBI基因監(jiān)測(cè)， 雜合突變型、純合突變型疾病風(fēng)險(xiǎn)增加， 他汀藥物用量酌情減量。本研究治療1個(gè)月時(shí)， 三組均無肌酶損害。治療3個(gè)月時(shí)， a組中1例肌酸激酶升高伴有轉(zhuǎn)氨酶升高。b組、c組均無肌酶損害。

3. 3 基因檢測(cè)下指導(dǎo)降脂治療及劑量選擇 Group

等[7]、Amarenco等[8]、Sever等[9]的研究證明了他汀類藥物對(duì)腦梗死患者有益。翁春璐等[10]的研究表明， 急性腦梗死患者早期應(yīng)用阿托伐他汀鈣可以改善急性腦梗死的預(yù)后。對(duì)于急性腦梗死患者阿托伐他汀應(yīng)用， 楊麗琴[11]的研究應(yīng)用阿托伐他汀20 mg/d與10 mg/d比較， 宗爽[12]研究應(yīng)用80 mg/d與腦保護(hù)劑等比較， 均得出大劑量他汀治療腦梗死預(yù)后較好?！八∷幬?%效應(yīng)”即任何一種他汀劑量倍增時(shí)， LDL-C進(jìn)一步降低幅度約6%， 本文LDL-D達(dá)標(biāo)率均高于此值可能與做了基因型選擇有關(guān)。本文三組給予1次/d阿托伐他汀治療， 劑量分別為a組40 mg、b組20 mg、c組

10 mg。治療1個(gè)月時(shí)， a組LDL-C達(dá)標(biāo)率89.6%高于b組的56.7%與c組的22.7%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;b組LDL-C達(dá)標(biāo)率高于c組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組LDL-C達(dá)標(biāo)率：c組0.05）;c組LDL-C達(dá)標(biāo)率60.6%均低于a組與b組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組LDL-C達(dá)標(biāo)率：c組0.05）。急性期1個(gè)月內(nèi)， a組LDL-C達(dá)標(biāo)率高于

b組于c組， 但治療3個(gè)月時(shí)a組出現(xiàn)肌酶損害， b組、c組沒出現(xiàn)肌酶損害， 此時(shí)b組LDL-C達(dá)標(biāo)情況與a組

比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所以， 腦梗死急性期大劑量強(qiáng)化降脂治療的推薦劑量為40 mg/d， 1個(gè)月后調(diào)整為20 mg/d。

綜上所述， 在基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)下， 腦梗死急性期大劑量強(qiáng)化降脂治療的推薦劑量為40 mg/d， 1個(gè)月

后調(diào)整為20 mg/d， 監(jiān)測(cè)下堅(jiān)持服用， 既有效又安全、經(jīng)濟(jì)。

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[收稿日期：2020-02-24]