黃小靖 劉卓超 宋銀枝 林豐夏 許祿華

摘要 ?本研究通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）探討疫病學(xué)說(shuō)對(duì)兒童新型冠狀病毒性肺炎的用藥啟發(fā)。收集《溫病大成（第一部）》中關(guān)于治療小兒時(shí)疫的處方，篩選出適用于現(xiàn)在治療小兒時(shí)疫的完整處方58個(gè)，將處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），運(yùn)用其集成規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)、無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)分析等功能總結(jié)明清醫(yī)家治療小兒時(shí)疫的理論依據(jù)和用藥規(guī)律。根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果得出明清醫(yī)家治療小兒時(shí)疫的藥物頻次和藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則，最終獲得核心藥物組合16個(gè)，提取新方8個(gè)。結(jié)果表明，兒童新型冠狀病毒性肺炎，內(nèi)因其體稚陽(yáng)，正氣嬌弱;外因疫氣穢濁，襲人尤甚，觸而發(fā)之。治療上，應(yīng)以固護(hù)脾土為前提，攻補(bǔ)兼施;若疫氣在表、胃氣未敗治宜清肺熱兼芳香化濁，若疫病已傳、損傷陽(yáng)明則應(yīng)清熱養(yǎng)陰、因勢(shì)利導(dǎo)。

關(guān)鍵詞 ?兒童新型冠狀病毒性肺炎;中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng);用藥規(guī)律

Study on Medication Regularity for Pediatric Coronavirus Disease 2019 Inspired by TCM Plague Theory Based on Data Mining

HUANG Xiaojing，LIU Zhuochao，SONG Yinzhi，LIN Fengxia，XU Luhua

（Shenzhen Bao′an Traditional Chinese Medicine Hospital Group Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Shenzhen 518000，China）

Abstract ?To explore medication regularity for pediatric Coronavirus Disease 2019（COVID-19） inspired by TCM Plague Theory through the Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System （V2.5）.By collecting the prescriptions for the treatment of pediatric epidemics in Wenbing Dacheng，58 complete prescriptions that are suitable for the treatment of modern pediatric epidemics were screened out，and the prescriptions were entered into the Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，the integrated rule analysis，complex system entropy clustering，unsupervised entropy hierarchical clustering were used to summarize the theoretical basis and medication laws of doctors in Ming and Qing dynasties in treating pediatric epidemics.According to the results of statistical analysis，the frequency and association rules of medicines for treating pediatric epidemic by doctors in Ming and Qing Dynasties were obtained.Finally，16 core drug combinations were obtained，and 8 new prescriptions were extracted.The results showed that the internal cause of pediatric COVID-19 is its immature Yang and weak vital Qi; the external cause is the epidemic turbidity.Treatment should be based on invigorating spleen，tonifying and eliminating should be both applied; if the epidemic is on superficies and the stomach Qi is not defeated，clearing lung heat and eliminating turbid pathogen with aromatics should be applied.If the epidemic is transmitted into Yangming，nourishing Yin and clearing heat should be applied to improve the occation.

Keywords ?Pediatric Coronavirus Disease 2019; Traditional Chinese medicine inheritance support system，Medication rule

中圖分類(lèi)號(hào)：R254.3;R256.19;R512.99 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.003

當(dāng)前，新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）[1]肆虐全球，嚴(yán)重威脅著人們的身心健康。兒童作為特殊的易感群體，盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療兒童COVID-19上有所突破，但受其藥物劑型（如部分片劑不能搗碎）、不良作用及后遺癥的影響，兒童COVID-19的西醫(yī)用藥仍有局限，暫無(wú)特效藥[2]，故研究中醫(yī)藥在兒童COVID-19診治、減少不良反應(yīng)的用藥規(guī)律具有重大意義及臨床應(yīng)用前景。

中醫(yī)并無(wú)COVID-19的病名，但根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)及臨床癥狀，可將其歸為“疫病”“瘟疫”。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》中指出，COVID-19主因感受“疫戾”之氣[3]，主以“濕毒”為主，可表現(xiàn)為寒濕、濕熱[4-8]。古代醫(yī)家早已對(duì)“疫病”有所認(rèn)識(shí)，尤其在明清時(shí)期，涌現(xiàn)了一批研究“疫病”理論的醫(yī)家，如明末吳又可，其撰寫(xiě)的《瘟疫論》是中國(guó)古代第一部認(rèn)識(shí)到濕邪穢濁之疫的論著，認(rèn)識(shí)到無(wú)論老少?gòu)?qiáng)弱，觸之均可發(fā)病;又如清代醫(yī)家楊栗山、劉松峰、余師愚、戴天章等，提出“體質(zhì)不同，勿當(dāng)常論”，對(duì)特殊人群的疫病診治有著豐富經(jīng)驗(yàn)。

兒童COVID-19可對(duì)應(yīng)中醫(yī)古代“小兒時(shí)疫”的診治范疇。然小兒染疫，人所難窺，因疫氣“傳變不常”，臨床癥候多端，病情變化莫測(cè)，加之幼科為“啞科”，小兒年幼，無(wú)法向大人“盡罄所苦”，治療上更需要及時(shí)鑒別，“用藥不得不緊”?！稖夭〈蟪伞肥怯刹芎樾澜淌诘萚9]主編的溫病學(xué)及瘟疫學(xué)著作匯總，其中，《溫病大成（第一部）》中收集了21部明清時(shí)期有關(guān)疫病記載的著作理論，包括《瘟疫論》《廣瘟疫論》《松峰說(shuō)疫》等，對(duì)瘟疫的診治用藥具有重要參考意義。本次研究基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)分析，收集《溫病大成（第一部）》中關(guān)于診治小兒時(shí)疫的藥方，探討明清醫(yī)家疫病學(xué)說(shuō)探討治療小兒時(shí)疫的用藥規(guī)律，為小兒COVID-19的中醫(yī)藥診治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 以《溫病大成（第一部）》[9]中收錄的21部瘟疫學(xué)著作中關(guān)于治療小兒時(shí)疫的處方為來(lái)源，剔除以“童尿”“童便”“鐵銹”等為主的方劑7首，最終獲得治療小兒時(shí)疫的方劑58首。

1.2 分析軟件 數(shù)據(jù)分析軟件采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”，來(lái)自中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所。

1.3 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 將按標(biāo)準(zhǔn)納入的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”，通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”軟件“方劑分析”板塊，挖掘研究其中藥規(guī)律[10]。

1.4 數(shù)據(jù)分析 選擇相關(guān)數(shù)據(jù)的分析功能：1）藥物使用頻次分析：對(duì)明清醫(yī)家治療小兒時(shí)疫的所有處方用藥進(jìn)行歸納分類(lèi)，同時(shí)將處方出現(xiàn)的高頻中藥使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。2）組方規(guī)律分析：根據(jù)藥物出現(xiàn)頻率的順序提取藥對(duì)及藥物核心組合，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)≥6，置信度≥0.95;3）新方分析：先基于改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)2種核心算法進(jìn)行聚類(lèi)分析再使用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)方法挖掘新處方[11]，設(shè)置支持度為8，懲罰度為3。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 根據(jù)58個(gè)處方的頻率統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)共有151種中藥，將其歸納列表見(jiàn)表1，單味藥使用頻次見(jiàn)圖1。

2.2 中藥處方基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律 將支持度設(shè)置為6，置信度為0.95，根據(jù)藥物組合的頻率進(jìn)行排序，得到《溫病大成（第一部）》治療小兒時(shí)疫常用藥對(duì)及組合8個(gè)，前5位分別是麥冬、甘草，生石膏、甘草，黃芩、甘草，白術(shù)、甘草，甘草、茯苓，甘草、桔梗，朱砂、麝香，蟬蛻、白僵蠶。見(jiàn)表2。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析處方藥物。見(jiàn)表3。關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖2。

2.3 中藥處方基于熵聚類(lèi)的組方規(guī)律

2.3.1 基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析?? 為獲得處方中2種藥物之間的關(guān)聯(lián)度，本次研究根據(jù)處方的例數(shù)（58例）行聚類(lèi)分析（相關(guān)度為8，懲罰度為3），把關(guān)聯(lián)系數(shù)0.04及以上的藥對(duì)用表格列出。見(jiàn)表4。

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的處方藥物核心組合分析 治療小兒時(shí)疫的核心藥物組合通過(guò)運(yùn)用改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析，根據(jù)相關(guān)度和懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)共提取出16組。見(jiàn)表5。網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖3。

2.3.3 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)的新方研究 本次研究有8個(gè)治療CHF的候選新處方通過(guò)中藥處方核心組合提取的基礎(chǔ)上運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)算法提煉出來(lái)。見(jiàn)表6。

2.4 四氣五味歸經(jīng)分析 統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，四氣中寒性藥物占42.0%（206味）、溫性味占34.8%（171味）、平性藥占17.1%（84味）、涼性占4.9%（24味）、熱性占1.2%（6味）。五味中，甘味占33.2%（242味）、苦味占30.7%（224味）、辛味占28.8%（210味）、咸味占5.1%（37味）、酸味占2.1%（15味）、澀味占0.1%（2味）。歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)是治療小兒時(shí)疫使用中藥的歸經(jīng)分布中的前3位。見(jiàn)圖4。

3 討論

當(dāng)前，兒童確診COVID-19的案例不斷出現(xiàn)。在西醫(yī)治療方面，李璐等[2]提出口服洛匹那韋/利托那韋[12]、干擾素α霧化[13]、靜脈滴注利巴韋林（≥3歲）及口服阿比多爾等治療方案[14]，然因藥物劑型、后遺癥及不良反應(yīng)等影響，臨床使用空間有限。在中醫(yī)診治方面，李偉偉等[15]認(rèn)為小兒冠狀病毒肺炎的發(fā)生是內(nèi)外因素相合為患，外有濕毒作祟，內(nèi)因小兒肺臟嬌嫩，脾常不足，故治療上主張扶正驅(qū)邪，辨別寒熱虛實(shí)。筆者認(rèn)為，小兒為稚陽(yáng)之體，正氣嬌弱，若接觸疫戾之氣，致病力強(qiáng)，小兒因其體質(zhì)在表無(wú)力化解，則“為禍更速”，若發(fā)傳變，則病更兇險(xiǎn)，故及時(shí)診治尤為重要。

本次研究主以探討明清醫(yī)家治療小兒時(shí)疫的用藥規(guī)律。用藥頻次表明，補(bǔ)虛藥在小兒時(shí)疫中使用最多，而單味藥中出現(xiàn)頻次最高的前10味藥非別為：甘草、大黃、黃芩、白術(shù)、麥冬、茯苓、白僵蠶、生石膏、桔梗、朱砂;基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析顯示高頻組合前5位分別是麥冬-甘草、生石膏-甘草、黃芩-甘草、白術(shù)-甘草、甘草-茯苓;設(shè)置支持度為6，置信度為0.95，所得置信度較高的關(guān)聯(lián)規(guī)則中藥為白僵蠶、蟬蛻、麝香、朱砂。四氣中寒、溫、平性藥物最多;五味中主以甘、苦、辛;藥物多為歸肺、胃、脾經(jīng)之品。

通過(guò)上述結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)，首先，小兒稚陽(yáng)，正氣嬌弱，脾為中土，故明清時(shí)期醫(yī)家治療小兒時(shí)疫多以”固護(hù)脾胃“為前提，且常以甘草、白術(shù)之藥緩補(bǔ)，攻補(bǔ)兼施。小兒肺臟嬌嫩，易感時(shí)邪，此時(shí)若妄投大補(bǔ)之劑（如人參），則助邪生長(zhǎng)，導(dǎo)致”邪氣益固，正氣日郁，轉(zhuǎn)郁轉(zhuǎn)熱，轉(zhuǎn)熱轉(zhuǎn)瘦，轉(zhuǎn)瘦轉(zhuǎn)補(bǔ)，轉(zhuǎn)補(bǔ)轉(zhuǎn)郁，乃至骨立而弊“[9];若瀉下太過(guò)而忘固本，則容易損傷正氣，病程加劇。故小兒固護(hù)脾土，應(yīng)以”緩補(bǔ)“為宜。再者，疫氣穢濁，濕毒搏結(jié)，積于肺則宣降失職，聚于脾胃則無(wú)力運(yùn)化，故治療小兒疫氣傷肺多選用黃芩，配以芳香化濕藥，黃芩清熱燥濕之效佳，且入肺經(jīng)，尤可治肺熱咳嗽（如清金丸）;芳香化濕藥如藿香、蒼術(shù)、厚樸之品，以化中焦?jié)穸?，調(diào)暢氣機(jī)，求其”清之、燥之、化之“之效。第三，衛(wèi)氣稚嫩，傳變陽(yáng)明，疫邪獨(dú)盛，小兒衛(wèi)氣嬌弱，在表不能解，故傳變迅速，易入陽(yáng)明，此時(shí)易見(jiàn)2種情況，一則熱毒熾盛，加之小兒為純陽(yáng)之體，如火添薪，耗傷津液，小兒脾胃素弱，此時(shí)不可苦寒直折，應(yīng)以清熱養(yǎng)陰為主，石膏能清氣透熱、除煩止嘔，《本草經(jīng)疏》云，“石膏，辛能解肌，甘能緩熱，大寒而兼辛甘，則能除大熱”;《本草衍義補(bǔ)遺》記載石膏本為“陽(yáng)明經(jīng)藥……能緩脾益氣，止渴去火”;麥冬能養(yǎng)陰生津，《珍珠囊》謂其“治肺中伏火，生脈保神”，兩者合用，其效顯著;二則胃津受損，燥屎內(nèi)結(jié)，易生積食，此時(shí)宜用通利之法，因勢(shì)利導(dǎo)，導(dǎo)邪從下而解，故常用大黃，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，大黃能夠“蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”。

本次研究總結(jié)了明清醫(yī)家治療小兒時(shí)疫的核心組合，并據(jù)此提煉出對(duì)臨床實(shí)踐具有重要指導(dǎo)意義的候選新方。如“羚羊角_生石膏_粳米_桔梗_滑石_梔子”可用于小兒胃氣未敗，熱盛風(fēng)動(dòng)之時(shí);“陳皮_藿香_蒼術(shù)_麻黃_天麻”及“藿香_羌活_山楂_蒼術(shù)_香附”可用于疫氣穢濁、濕毒博結(jié)，內(nèi)蘊(yùn)中焦之象;“連翹_當(dāng)歸_梔子_生地黃_牡丹皮”“玄參_知母_水牛角_黃芩_淡竹葉”可用于熱入營(yíng)血，小兒發(fā)斑，煩躁易鬧;“甘草_白僵蠶_姜黃_白術(shù)”及“麥冬_大黃_朱砂_白僵蠶_姜黃”，有小兒太極丸之意，可用于內(nèi)熱風(fēng)動(dòng)、咳痰喘嗽及食積痞滿;“柴胡_茯苓_(dá)厚樸_草豆蔻”適于清小兒肝膽濕熱。

綜上所述，小兒時(shí)疫，內(nèi)因其體稚陽(yáng)，正氣嬌弱;外因疫氣穢濁，襲人尤甚，觸而發(fā)之。治療上，以攻補(bǔ)兼施為原則，以固護(hù)脾土為前提，然應(yīng)緩緩補(bǔ)之，忌用大補(bǔ)之劑;疫氣在表、胃氣未敗時(shí)以清肺熱兼芳香化濁為法;疫病已傳、損傷陽(yáng)明時(shí)則宜清熱養(yǎng)陰、因勢(shì)利導(dǎo)。同時(shí)，吳又可的《瘟疫論》還提醒到，小兒用藥應(yīng)在成人劑量上酌情減少，“凡五六歲以上者，藥當(dāng)減半。二三歲往來(lái)者，四分之一可也”。然而，由于處方量及數(shù)據(jù)挖掘本身的局限性，本次研究仍存在不足，故本研究中治療小兒時(shí)疫的候選處方有待進(jìn)一步臨床研究，需在臨床理論及反復(fù)實(shí)踐中加以驗(yàn)證、分析及評(píng)價(jià)。

參考文獻(xiàn)

[1] Li Q，Guan X，Wu P，et al.Early Transmission Dynamics in Wuhan，China，of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia[J].N Engl J Med，2020，382：1199-1207.

[2]李璐，陳娜，孔麗敏，等.新型冠狀病毒感染特殊人群的抗病毒藥物治療方案[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2020，37（3）：257-263.

[3]國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).關(guān)于新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）[EB/OL].[2020-01-19].http：//www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml.

[4]竇曉鑫，楊玉瑩，卜志超，等.試從中醫(yī)角度認(rèn)識(shí)2019新型冠狀病毒肺炎[J/OL].天津中醫(yī)藥：1-3.[2020-02-27].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/12.1349.R.20200213.0903.004.html.

[5]馬家駒，陳明，王玉光.新型冠狀病毒（2019-nCoV）綜合征中醫(yī)證治述要[J/OL].北京中醫(yī)藥：1-12.[2020-02-27].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.5635.R.20200207.1616.002.html.

[6]苗青，叢曉東，王冰，等.新型冠狀病毒感染的肺炎的中醫(yī)認(rèn)識(shí)與思考[J/OL].中醫(yī)雜志：1-3.[2020-02-27].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.2166.R.20200205.1606.002.html.

[7]鄭文科，張俊華，楊豐文，等.中醫(yī)藥防治新型冠狀病毒感染的肺炎各地診療方案綜合分析[J/OL].中醫(yī)雜志：1-4.[2020-02-27].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.2166.r.20200206.1113.002.html.

[8]沈旻旭，胡安安，陳晉.捐贈(zèng)型眾籌平臺(tái)對(duì)創(chuàng)業(yè)影響的多國(guó)準(zhǔn)自然實(shí)驗(yàn)研究[J].研究與發(fā)展管理，2019，31（5）：1-12，封3.

[9]董洪欣.溫病大成（第一部）[M].福建：福建科學(xué)技術(shù)出版社，2007：1-5.

[10] 孫敬昌，王燕平.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的治療水腫方劑用藥規(guī)律分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（10）：11-16.

[11]唐仕歡，申丹，盧朋，等.中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)應(yīng)用評(píng)述[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（2）：329-331.

[12]楊銘耀，高楊楊，鄒炎潔，等.超說(shuō)明書(shū)應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎的臨床藥學(xué)指引[J/OL].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志：1-10.[2020-02-25].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/42.1204.R.20200225.1458.006.html.

[13]SHEN K L，SHANG Y X，ZHANG G C，et al.Expert consensus on the rational application of interferon alpha in pediatrics[J].J Appl Clin Pediatrics，2018，33（17）：1301-1308.

[14]Drinevskiǐ VP，Osidak LV，Natsina VK，et al.Chemotherapeutics for treatment of influenza and other viral respiratory tract infections in children[J].Antibiot Khimioter，1998，43（9）：29-34.

[15]李偉偉，雍亞云，吳玉苗，等.兒童新型冠狀病毒肺炎的病因病機(jī)演變及治療探討[J].世界中醫(yī)藥，2020，15（3）：310-314.

（2020-02-28收稿 責(zé)任編輯：王明）

基金項(xiàng)目：國(guó)家中醫(yī)藥管理局政策法與監(jiān)督司中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化研究項(xiàng)目（GZY-FJS-2019-004）作者簡(jiǎn)介：黃小靖（1993.10—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)，E-mail：839781358@qq.com通信作者：劉卓超（1993.12—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)，E-mail：343408604@qq.com