汪瑜　李占魁　張莉　于西萍

兒壞死性小腸結(jié)膜炎也不斷增加。該文通過回顧大樣本、隨機對照、多中心的研究等相關(guān)文獻，對此現(xiàn)象的機制作一綜述。機制包括五大方面：包括丙種球蛋白自身的高粘度性形成血栓、可提升多種細胞因子表達、新生兒溶血病本身的病理生理、患兒出生因素、多種其他因素聯(lián)合等。結(jié)論提示我們，在使用丙種球蛋白治療新生兒溶血病時，必須嚴格掌握其適應(yīng)證、使用中等劑量、降低 ?輸注時的濃度和速度，從而最大限度地避免或減少一系列并發(fā)癥的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 新生兒ABO溶血病; 丙種球蛋白; 壞死性小腸結(jié)腸炎

[中圖分類號] R246.4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）04（c）-0196-03

Research Progress of High-dose Gamma Globulin in Neonatal ABO Hemolytic Disease-induced Necrotizing Enterocolitis

WANG Yu1， LI Zhan-kui2， ZHANG Li2， YU Xi-ping2

1.Xi'an Medical College， Xi'an 710000， China; 2.Department of Neonatal， Northwest Women's and Children's Hospital， Xi'an， Shaanxi Province， 710016 China

[Abstract] In recent years， although intravenous high-dose gamma globulin has been effective in treating neonatal ABO hemolytic disease， neonatal necrotizing enteroconjunctivitis caused by it has been increasing. This article reviews the related literature on large samples， randomized controlled trials， and multicenter studies， and reviews the mechanism of this phenomenon. The mechanism includes five major aspects： including the high viscosity of thromboglobulin itself， which can increase the expression of various cytokines， the pathophysiology of neonatal hemolytic disease itself， the birth factors of children， and a combination of other factors. The conclusion suggests that when using gamma globulin to treat neonatal hemolytic disease， we must strictly grasp its indications， use medium doses， and reduce the concentration and speed of infusion， so as to minimize or reduce a series of complications.

[Key words] Neonatal ABO hemolytic disease; Gamma globulin; Necrotizing enterocolitis

新生兒 ABO 溶血病（ABO hemolytic disease of the newborn， HDN）是新生兒早期高膽紅素血癥的主要病因，重癥病患可并發(fā)膽紅素腦病甚至死亡，是嚴重危害新生兒生存及預(yù)后的疾病之一。近年有研究表明靜脈應(yīng)用大劑量丙種球蛋白（Intravenous Immunoglobulin G，IVIG）治療新生兒 ABO 溶血病所致的高膽紅素血癥，效果顯著，不僅可減少膽紅素腦病的發(fā)生，更可以大大降低換血的需要[1-2]。但是，國內(nèi)外越來越多的研究提示，應(yīng)用IVIG 治療新生兒溶血病，可增加新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎 （necrotizing enterocolitis， NEC）的發(fā)病率[3-4]。該文就臨床上大劑量使用IVIG治療新生兒ABO溶血病，導(dǎo)致NEC的研究進展作一綜述。

1 ?新生兒ABO溶血

新生兒溶血病是指由于母嬰血型不合引起的新生兒同族免疫性溶血性疾病[5]，其中，ABO血型不合的發(fā)生率最高，以母/子血型O/A（B）組合最為常見。臨床表現(xiàn)為黃疸出現(xiàn)早、程度重、進展快，部分合并輕度貧血。若未能及早發(fā)現(xiàn)、診斷并積極干預(yù)，會導(dǎo)致病情進展迅速，部分患兒需要換血治療，嚴重者甚至并發(fā)膽紅素腦病，后者是導(dǎo)致兒童傷殘的重要原因之一， 嚴重影響新生兒的生存質(zhì)量及預(yù)后。

2 ?IVIG

IVIG 是一種從供者的總血漿中提取的、經(jīng)過濃縮純化的免疫球蛋白溶液，可用于以抗體產(chǎn)生不足或缺失為特征的原發(fā)性或者選擇性的繼發(fā)性免疫缺陷病患者的替代治療，也可用于治療嚴重的同種免疫血小板減少癥和新生兒同種免疫溶血性黃疸[6]。2004年美國兒科學(xué)會推薦，使用高劑量的IVIG （0.5～1 g/kg） 作為治療新生兒ABO溶血的一種方法，但就是否常規(guī)使用，尚未統(tǒng)一[7]。2016、2017、2018、2019年李英、張燕、江寶林、陳新亞等報道，大劑量使用IVIG配合藍光照射等輔助治療手段，新生兒ABO溶血病患兒住院時間、黃疸消失時間均顯著減少;血清總膽紅素（TBIL）、紅細胞壓積（HTC）、血紅蛋白（Hb）、外周紅細胞計數(shù)（RBC）等臨床指標水平也有大幅度下降[8-11]。歸納以上著者的意見，推測理論依據(jù)如下：對于ABO 溶血病患兒，大劑量IVIG可以率先與紅細胞結(jié)合，不會出現(xiàn)紅細胞致敏反應(yīng)，而且還成功可以阻斷單核巨噬細胞受體，確保已經(jīng)致敏的紅細胞延遲破壞，從而降低新生兒患兒的溶血風(fēng)險等[12]。

3 ?新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎

然而，近年來，關(guān)于使用大劑量 IVIG 治療新生兒ABO 溶血病后發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的報道日漸多發(fā)： 2016年Lieberman L、2017年SAMUELS N分別發(fā)現(xiàn)，接受了IVIG治療的ABO溶血病的某些新生兒患者，72 h 內(nèi)后出現(xiàn) NEC 的臨床表現(xiàn)，從而認為IVIG 是引起ABO 溶血病患兒發(fā)生 NEC 的獨立危險因素[13-14]。在國內(nèi)也有類似報道：杜越等通過分析調(diào)查新生兒 ABO 型溶血患兒后發(fā)現(xiàn)，雖然療效滿意，但必須高度重視應(yīng)用大劑量IVIG治療新生兒ABO溶血的適應(yīng)證、密切關(guān)注輸注后的反應(yīng)及輸注時的液體流速，使 NEC 發(fā)生率降到最低[15];2016年Yang Y等通過對PubMed， Embase， Cochrane databases 等英文數(shù)據(jù)庫， 以及萬方、VIP， 中國知網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫進行了大樣本的Meta分析發(fā)現(xiàn)，新生兒出生體重對于NEC發(fā)生有顯著性影響，同時大劑量IVIG對于新生兒溶血患兒發(fā)生NEC有著顯著影響，但對于NEC的致死率影響不大[16]。

4 ?IVIG治療新生兒ABO溶血病導(dǎo)致NEC的機制

有關(guān) NEC 的發(fā)病機制，大量的動物實驗及臨床觀察均證實早產(chǎn)、感染及腸道缺血缺氧是發(fā)生該現(xiàn)象的主要原因。晚期新生兒以及足月兒發(fā)生NEC的病理生理過程和臨床表現(xiàn)不同于未成熟早產(chǎn)兒，前者歸咎于腸道缺血缺氧 （由血栓形成所致），后者則源于感染。具體如下。

①IVIG高粘度形成血栓所致。 Geng J等報道過 IVIG 可能會引起患有免疫介導(dǎo)性疾病的成年人深靜脈血栓形成。血栓形成發(fā)生在輸注 IVIG 后的 3 d內(nèi)，這是由于 IVIG制劑的高黏度所致[17]。由于 IVIG 在新生兒出生后的最初數(shù)天使用，因此其促血栓形成的作用加重了胎兒或剛出生新生兒自身的生理性高凝狀態(tài)，增加了新生兒小腸血栓形成的危險，可能導(dǎo)致 NEC的發(fā)生。

②IVIG 可提升多種細胞因子表達。IVIG 通過提升 NO 合成酶的基因表達，加快白細胞介素 6（ IL-6） 、腫瘤壞死因子（ TNF-α）及 IL-8 等諸多細胞因子的合成。這些細胞因子，特別是 TNF -α 可增加內(nèi)皮素 A 型受體（ ETA） 和內(nèi)皮素 1（ ET -1） 受體的表達。因而，NO、ETA、ET -1 及 TNF-α 的相互協(xié)同作用改變了的血管緊張度，加劇了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的封閉[18]。

③與HDN本身的病理生理有關(guān)。新生兒ABO溶血病時，紅細胞破裂后會釋放出大量紅細胞素和磷脂類凝血活酶類物質(zhì)及血小板破壞釋放的血小板第 3 因子，一系列反應(yīng)促發(fā)了內(nèi)源性凝血及血液中血小板黏附[7]。新生兒ABO 溶血病的這一病理生理特點，使得患兒血液黏滯度提高，增加小腸血栓形成的危險級，改變了血管緊張度，由此導(dǎo)致腸系膜缺血、腸管擴張、腸黏膜壞死、腸道細菌過度生長及移位，從而加劇了 NEC 的發(fā)生[17]。

④患兒出生因素：出生體重、女性新生兒、母親剖宮產(chǎn)、出生后長時間復(fù)蘇、5 min內(nèi)Apgar評分過低都是NEC的危險因素[19]。如果此時使用大劑量IVIG，則NEC的發(fā)生率大大增加。

⑤多種其他因素聯(lián)合作用。新生兒溶血病、密集的光療、靜脈大劑量使用IVIG、腸道發(fā)育不成熟等因素，會同時增加NEC的發(fā)生[20]。

5 ?結(jié)論及展望

雖然靜脈輸注大劑量IVIG在治療新生兒ABO溶血時有一定療效，但不可以將其作為首要的治療措施。而且，在使用中必須嚴格掌握其適應(yīng)證、使用中等劑量、降低 IVIG 輸注時的濃度和速度，從而最大限度地避免或減少NEC等一系列并發(fā)癥的發(fā)生。今后，還需進行大樣本、多中心調(diào)查及動物實驗以進一步驗證兩者之間的關(guān)系，從而為制定規(guī)范化治療方案提供理論依據(jù)。

[參考文獻]

[1] ?劉云鳳，鄒朝春，楊華琴，等. 靜脈輸注的免疫丙種球蛋白（ IVIG） 不同給藥方式治療新生兒 ABO 溶血病的臨床療效比較[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2016， 24（6）：1842-1845.

[2] ?吳桂娥，梁世山，王琦凡，等. 大劑量丙種球蛋白治療新生兒溶血癥的臨床療效[J].臨床合理用藥，2019，12（5C）：67-68.

[3] ?黃英. 靜脈輸注的免疫丙種球蛋白（IVIG）不同給藥方式治療新生兒ABO溶血病的臨床療 效比較[J].醫(yī)藥前沿，2017， 7（25）：128-129.

[4] ?吳艷蓉，梁躍波，冉敏，等.不同劑量免疫丙種球蛋白治療新生兒ABO溶血病的臨床療效觀察[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2018，35（7）：968-972.

[5] ?郭旭麗.早期大劑量丙種球蛋白治療新生兒ABO溶血病的臨床效果分析[J].臨床研究. 2019， 17（15）：134-135.

[6] ?Bel Hadj I， Boukhris R，Khalsi F， et al.ABO hemolytic disease of newborn ： Does newborn's blood group a risk factor[J].Tunis Med，2019，97（3）：455-460.

[7] ?Ma X， Chen FZ， Hong Q.Analysis of Screening Results in 501 Newborns with Hemolytic Disease[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2019，27（1）：192-196.

[8] ?李英.不同劑量的丙種球蛋白對新生兒 ABO 溶血病的療效評價[J]. 山西醫(yī)藥雜志，2016，45（4）：383-385.

[9] ?張燕.高劑量和低劑量丙種球蛋白治療新生兒 ABO溶血病的臨床效果[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐，2017，2（28）：81-82.

[10] ?江寶林.高劑量和低劑量丙種球蛋白治療新生兒 ABO 溶血病臨床比較[J].基層醫(yī)學(xué)論壇， 2018，22 （17）：2437-2438.

[11] ?陳新亞，王孝勇.免疫丙種球蛋白（IVIG）不同給藥方式對新生兒ABO溶血病的效果觀察[J].首都食品與醫(yī)藥，2019， 17：38.

[12] ?Maisonneuve E，Toly-Ndour C，Jouannic JM.Postponing early intrauterine transfusion with intravenous immunoglobulin treatment： the PETIT study on severe hemolytic disease of the fetus and newborn[J].Am J Obstet Gynecol.2019，220（3）：288.

[13] ?Lieberman L， Spradbrow J， Keir A， et al.Use of intravenous immunoglobulin in neonates at a tertiary academic hospital： a retrospective 11-year study[J].Transfusion.2016，56（11）：2704-2711.

[14] ?Samusels N，Van DE Graaf RA，De Jonge RCJ，et al. Risk factors for necrotizing enterocolitis in neonates： A systematic review of prognostic studies[J].BMC Pediatr，2017， 17（1）：105.

[15] ?杜越，鐘琴，馮慧，等.影響新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎嚴重程度的危險因素[J].兒科藥學(xué)雜志. 2019，25（2）：18-21.

[16] ?Yang Y，Pan JJ，Zhou XG，et al.The effect of immunoglobulin treatment for hemolysis on the incidence of necrotizing enterocolitis-a meta-analysis.Eur Rev Med Pharmacol Sci[J].2016，20（18）：3902-3910.

[17] ?Geng J， Dong J，Li Y，et al.Intravenous immunoglobulins for epilepsy[J].Cochrane Database Syst Rev，2019，2：12.

[18] ?Drucker NA，Jensen AR，Te Winkel JP， et al.Hydrogen Sulfide Donor GYY4137 Acts Through Endothelial Nitric Oxide to Protect Intestine in Murine Models of Necrotizing Enterocolitis and Intestinal Ischemia[J].J Surg Res，2019， 234：294-302.

[19] ?Drucker NA，McCulloh CJ，Li B， et al.Stem cell therapy in necrotizing enterocolitis： Current state and future directions[J].Semin Pediatr Surg，2018 27（1）： 57-64.

[20] ?LI QY，ANY，LIUL，et al.Differences in the clinical charact eristics of early-and late-onset necrotizing enterocolitis in full-term infants： A retrospective case-control study[J].Sci Rep，2017，7： 43042.

（收稿日期：2020-01-04）