周一鳴，曾凡娟，曹文娟，李彩霞

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院血液腫瘤科，鄭州 450000)

急性淋巴細(xì)胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是最常見的兒童腫瘤性疾病，是指前體B、T或成熟B淋巴細(xì)胞發(fā)生克隆性異常增殖所致的惡性疾病[1]。遺傳、環(huán)境、病毒感染和免疫缺陷都可導(dǎo)致疾病的發(fā)生[2]。隨著新型抗白血病藥物的出現(xiàn)，以及新的化療方案和治療方法的不斷改進(jìn)，ALL的預(yù)后得到明顯改善。目前臨床上對(duì)于ALL的治療已經(jīng)不局限于追求緩解，而是提高存活率和治愈率，改善生活質(zhì)量[3-4]。聯(lián)合化療是白血病治療的主要手段，在各種化療方案中，輔助藥物的選擇對(duì)于提高療效和安全性也至關(guān)重要[5]。本研究針對(duì)目前臨床上治療難治性、復(fù)發(fā)性兒童ALL的常用方案VDLD，探究阿糖胞苷在該方案中的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)將報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象選取我院2015年1月～2018年2月期間收治的難治性、復(fù)發(fā)性ALL患兒80例，納入標(biāo)準(zhǔn)：① 患兒接受過經(jīng)典化療方案治療4周無明顯療效；② 患兒接受過經(jīng)典化療方案治療，首次緩解后在6～12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；③ 多次治療，多次緩解后復(fù)發(fā)；④ 患兒家屬知情本研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 對(duì)研究過程中所用藥物過敏的患兒；② 合并嚴(yán)重的心、腦、肝、腎、肺等重要臟器功能障礙的患兒；③ 合并有其他腫瘤的患兒。

采用隨機(jī)數(shù)表法，將患兒均分為觀察組與對(duì)照組，每組40例。觀察組患兒男18例，女22例，平均年齡(8.21±3.46)歲；對(duì)照組患兒男21例，女19例，平均年齡(8.33±3.62)歲。兩組患兒的性別、年齡、BMI等一般資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

對(duì)照組患兒采用VDLD方案進(jìn)行化療：第1周：口服潑尼松(生產(chǎn)廠家：廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44020682，規(guī)格：5 mg)，60 mg/(m2·d)。第2～4周：口服地塞米松(生產(chǎn)廠家：百正藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41022763，規(guī)格：0.75 mg)，6 mg/(m2·d)，在第5周逐漸減量至停止用藥。在第8天、第15天、第22天和第29天靜注長(zhǎng)春地辛(生產(chǎn)廠家：北京友博藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10970296，規(guī)格：4 mg)，3 mg/(m2·d)。在第8天和第9天靜滴去甲氧柔紅霉素(生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33020925，規(guī)格：20 mg)，25 mg/(m2·d)。在第8天和第22天肌注培門冬酶(生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090015，規(guī)格：5 ml:3750 IU)，2500 U/(m2·d)。

觀察組患兒在VDLD化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿糖胞苷：在第2周給患兒皮下注射阿糖胞苷(生產(chǎn)廠家：國(guó)藥一心制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20055127，規(guī)格：100 mg)，75 mg/(m2·d)。

兩組患兒的治療時(shí)間均為1個(gè)月，1個(gè)月后對(duì)患兒進(jìn)行觀察分析。

1.3 觀察指標(biāo)

① 兩組患兒的治療效果；② 兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、骨髓抑制、凝血功能障礙、白細(xì)胞減少、過敏反應(yīng)；③ 兩組完全緩解患兒的2年無病生存率。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：癥狀和體征消失，血紅蛋白>90 g/L，中性粒細(xì)胞>1.5×109/L，骨髓幼稚細(xì)胞<5%，紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞恢復(fù)正常水平；部分緩解：癥狀緩解，骨髓幼稚細(xì)胞<20%；無效：臨床癥狀、體征、血象和骨髓象均無明顯變化。總有效率=(完全緩解數(shù)+部分緩解數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0進(jìn)行分析。所有數(shù)據(jù)結(jié)果均為計(jì)數(shù)資料，以(%)表示，行χ2檢驗(yàn)。以P<0.05作為評(píng)價(jià)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒療效比較

對(duì)照組患兒總有效率為62.50%，觀察組為92.50%，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒療效比較 例

2.2 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組和對(duì)照組患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無患兒合并產(chǎn)生多個(gè)不良反應(yīng)。對(duì)照組不良反應(yīng)的總發(fā)生率為20.00%，觀察組為15.00%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

2.3 兩組的完全緩解患兒的2年無病生存率

觀察組27例完全緩解患兒的2年無病生存例數(shù)為19例，無病生存率為70.37%；對(duì)照組13例完全緩解患兒的2年無病生存數(shù)為4例，無病生存率為30.77%。

3 討論

ALL是一種進(jìn)行性的惡性疾病，占兒童白血病的80%，發(fā)病高峰在3～7歲之間[6-7]。在ALL中，惡性細(xì)胞失去定向分化功能，迅速分裂取代正常細(xì)胞，其特征為大量的類似于淋巴母細(xì)胞的未成熟白細(xì)胞增殖[8]。隨著未成熟白細(xì)胞的增多，具有正常功能的白細(xì)胞的數(shù)量逐漸減少，患者可表現(xiàn)為易出血和易感染。當(dāng)惡性細(xì)胞浸潤(rùn)到全身各組織臟器中時(shí)，可對(duì)組織器官產(chǎn)生嚴(yán)重的損害[9]。因此，需要對(duì)患者采取及時(shí)有效的治療方案。目前ALL的治療主要以抗癌藥物行聯(lián)合化療，VDLD治療方案就是常用的方案之一。VDLD方案所使用的藥物包括潑尼松、強(qiáng)的松、長(zhǎng)春堿和柔紅霉素等[10-11]。對(duì)于大部分ALL患者，VDLD方案能夠達(dá)到預(yù)期療效，但是對(duì)于難治性、復(fù)發(fā)性的ALL患兒，VDLD方案并不能達(dá)到理想的療效[12]。因此，需要在治療過程中聯(lián)合應(yīng)用其他抗癌藥物以提高療效。

阿糖胞苷為主要作用于細(xì)胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，作用機(jī)制為通過抑制細(xì)胞DNA的合成來干擾細(xì)胞的增殖[13]。正常情況下，胞嘧啶與脫氧核糖結(jié)合形成脫氧胞苷，阿糖胞苷與脫氧胞苷的結(jié)構(gòu)十分類似，能夠代替脫氧胞苷進(jìn)入DNA結(jié)構(gòu)中，但卻無法正常的參與復(fù)制，從而殺死受到影響的細(xì)胞，在化療過程中，能以此殺死癌細(xì)胞[14]。另外，阿糖胞苷進(jìn)入人體后經(jīng)激酶磷酸化后可以轉(zhuǎn)化為阿糖胞苷三磷酸和阿糖胞苷二磷酸。前者能夠強(qiáng)有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能夠抑制二磷酸胞苷轉(zhuǎn)化為二磷酸脫氧胞苷，從而抑制DNA的聚合及合成[15]。研究顯示，阿糖胞苷還可穿過患者血-腦屏障和血-睪屏障，對(duì)預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)白血病和睪丸白血病也能起到積極作用[16]。目前臨床上在化療過程中使用阿糖胞苷主要是與其他方案聯(lián)合使用，因?yàn)閱为?dú)使用阿糖胞苷可能會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板減少、高尿酸血癥、各組織器官炎癥等不良反應(yīng)[17]。所以，在使用阿糖胞苷的方案中，對(duì)不良反應(yīng)的分析尤為重要。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，觀察組患兒的近期療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組獲得完全緩解患兒的2年無病生存率明顯高于對(duì)照組，說明阿糖胞苷聯(lián)合VDLD能有效提高化療療效。但是大劑量使用阿糖胞苷的毒副作用不可輕視，因此，該方案在實(shí)際的臨床應(yīng)用中，需要注意選擇合適的阿糖胞苷劑量，以免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究結(jié)果中，兩組患兒的不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯差異，說明所使用的阿糖胞苷劑量較為安全，值得借鑒參考。

綜上，對(duì)于難治性、復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病患兒，采用合適劑量的阿糖胞苷能夠有效提高VDLD化療方案的療效，且具有較高的安全性，值得推廣應(yīng)用。