徐曉涵，翟所迪，楊 麗

(北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191)

目前，針對(duì)2019年暴發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)所致疫情，抗病毒藥主要基于阻斷病毒的入侵及擴(kuò)散、抑制病毒核酸復(fù)制及病毒蛋白合成、調(diào)節(jié)機(jī)體的抗病毒免疫和聯(lián)合性治療等方面發(fā)揮作用[1]。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)最新發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》(以下簡(jiǎn)稱“第六版方案”)中推薦可試用的抗病毒藥物治療方案包括α干擾素(interferon-α，IFN-α)、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾和磷酸氯喹[2-3]，大多是從治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coron-avirus，MERS-CoV)的臨床經(jīng)驗(yàn)而來的。為了協(xié)助臨床診療工作，讓患者得到更合理的藥物治療，現(xiàn)根據(jù)藥物特性和合理使用證據(jù)，對(duì)上述5種化學(xué)抗病毒藥的人群選擇、劑型與規(guī)格、用法及用量、不良反應(yīng)和相互作用等方面進(jìn)行整理，匯總?cè)缦隆?/p>

1 IFN-α

IFN-α為氨基酸組成的多肽，可與細(xì)胞膜上特殊受體結(jié)合后抑制若干酶系統(tǒng)，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，阻止病毒RNA轉(zhuǎn)錄、翻譯和蛋白質(zhì)的合成，具有廣譜的抗病毒活性[4]。IFN-α在SARS-CoV-2感染患者的聯(lián)合治療中有協(xié)同作用，特別對(duì)感染初期患者有效性高，建議在確診SARS-CoV-2感染后盡早使用IFN-α，在48 h內(nèi)使用[4]。

1.1 IFN-α的人群選擇

IFN-α的人群選擇見表1[4-5]。

1.2 IFN-α的劑型與規(guī)格

IFN-α的劑型與規(guī)格：目前，我國批準(zhǔn)上市的非長效IFN-α有IFNα-2a、IFNα-2b和IFNα-1b 3種亞型，均多為基因重組產(chǎn)品，IFNα-2b相對(duì)證據(jù)更多，但三者在基因來源、分子結(jié)構(gòu)、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)作用及不良反應(yīng)等方面存在一定差異，見表2[6-7]。根據(jù)不同亞型藥物對(duì)于同一疾病的藥品說明書常規(guī)用量推算，1 μg=1百萬國際單位(MIU)=10萬IU。

1.3 IFN-α的用法與用量

IFN-α的用法與用量見表3[2，7]。(1)注射劑霧化給藥：對(duì)于非長效的普通重組人干擾素注射用劑型霧化給藥，雖然受到空氣射流沖擊重組人干擾素分子會(huì)出現(xiàn)二硫鍵斷裂，但其生物活性基本保留，且不會(huì)導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)[8-9]。與肌內(nèi)注射相比，霧化吸入可加快干擾素在肺組織分布并提高濃度，延遲血藥濃度達(dá)峰時(shí)間和藥物代謝時(shí)間[10]。(2)霧化液配制濃度要求：目前，對(duì)于IFN-α的霧化，建議每次使用滅菌注射用水2 ml[2]。而王兵等[11]的研究結(jié)果表明，重組人干擾素分子二硫鍵的破壞程度與霧化液濃度呈負(fù)相關(guān)，為了減少耗損，建議不超過100萬IU/ml。臨床上，常見小容積霧化器儲(chǔ)藥罐容積限量10～20 ml，一般加藥量為2～6 ml，為了提高重組人干擾素的療效，若條件允許，可增加滅菌注射用水或0.9%氯化鈉注射液的用量。(3)霧化治療風(fēng)險(xiǎn)防控：由于霧化產(chǎn)生氣溶膠可污染室內(nèi)空氣，可能導(dǎo)致醫(yī)患之間以及患者之間的交叉感染，應(yīng)盡量避免氣溶膠散播。霧化應(yīng)結(jié)合儲(chǔ)霧罐(也可用延長管代替)方式，面罩或鼻罩盡可能貼合面部，減少漏氣；全臉面罩和頭盔會(huì)導(dǎo)致霧化吸入的藥物沉積在眼睛中，不推薦使用；有創(chuàng)通氣患者應(yīng)選用配備霧化功能的呼吸機(jī)進(jìn)行霧化(呼氣支加用帶吸附功能的過濾器過濾)；宜設(shè)置低流量和方波送氣以及較長的吸氣時(shí)間，有利于氣溶膠在肺內(nèi)的沉積[12]。(4)注射給藥：IFN-α注射劑型的藥品說明書批準(zhǔn)的給藥途徑為肌內(nèi)注射、皮下注射和病灶注射。對(duì)于成人和>4個(gè)月的兒童SARS-CoV-2感染患者，皮下注射和肌內(nèi)注射IFN-α的有效性、安全性及耐受性良好[7，13]。

表1 IFN-α的人群選擇

表2 IFN-α的劑型與規(guī)格

表3 IFN-α的用法與用量

1.4 IFN-α的不良反應(yīng)

注射使用IFN-α的不良反應(yīng)多為可耐受的血紅蛋白水平降低、氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高以及淀粉酶水平升高，對(duì)甲狀腺功能有影響，可導(dǎo)致甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)，但多數(shù)不影響治療[13]。霧化使用IFN-α基本無明顯不良反應(yīng)，安全性高[10]。藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議對(duì)患者血常規(guī)、肝功能和甲狀腺功能等指標(biāo)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

1.5 IFN-α與藥物的配伍禁忌和相互作用

IFN-α與藥物的配伍禁忌和相互作用見表4[5，11]。

表4 IFN-α與藥物的配伍禁忌和相互作用

2 洛匹那韋/利托那韋

洛匹那韋是一種蛋白酶抑制劑，主要通過阻斷Gag-Pol多聚蛋白的裂解產(chǎn)生抗病毒作用，通常與利托那韋聯(lián)合應(yīng)用，通過抑制肝藥酶CYP來延長洛匹那韋的半衰期。洛匹那韋/利托那韋與SARS-CoV-2有明確結(jié)合位點(diǎn)，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其能在一定程度上抑制冠狀病毒活性[4]。

2.1 洛匹那韋/利托那韋的人群選擇

洛匹那韋/利托那韋的人群選擇見表5[14]。

2.2 洛匹那韋/利托那韋的劑型與規(guī)格

洛匹那韋/利托那韋的劑型與規(guī)格見表6。

表5 洛匹那韋/利托那韋的人群選擇

表6 洛匹那韋/利托那韋的劑型與規(guī)格

2.3 洛匹那韋/利托那韋的用法與用量

洛匹那韋/利托那韋的用法與用量見表7[15]。

2.4 洛匹那韋/利托那韋的不良反應(yīng)

洛匹那韋/利托那韋的不良反應(yīng)見表8[15]。

表7 洛匹那韋/利托那韋的用法與用量

表8 洛匹那韋/利托那韋的不良反應(yīng)

表9 洛匹那韋/利托那韋的藥物相互作用

2.5 洛匹那韋/利托那韋的藥物相互作用

洛匹那韋/利托那韋的藥物相互作用見表9[16]。

3 利巴韋林

利巴韋林為核苷類抗病毒藥，當(dāng)微生物遺傳載體類似于嘌呤RNA的核苷酸時(shí)，利巴韋林可干擾病毒復(fù)制所需的RNA代謝而具有廣譜抗病毒作用[17]。

3.1 利巴韋林的人群選擇

利巴韋林的人群選擇見表10[17-18]。

表10 利巴韋林的人群選擇

3.2 利巴韋林的劑型與規(guī)格

利巴韋林的劑型與規(guī)格見表11[6]。

表11 利巴韋林的劑型與規(guī)格

3.3 利巴韋林的用法與用量

利巴韋林的用法與用量見表12[18]。

3.4 利巴韋林的不良反應(yīng)

利巴韋林的不良反應(yīng)見表13[18-19]。

3.5 利巴韋林的藥物相互作用

利巴韋林的藥物相互作用見表14[18]。

表12 利巴韋林的用法與用量

4 磷酸氯喹

氯喹最初被用于瘧疾的治療，其還具有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用。磷酸氯喹為氯喹的磷酸鹽，其可能通過提高細(xì)胞內(nèi)pH而阻斷病毒感染，同時(shí)干擾病毒的細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ的糖基化過程，阻斷SARS-CoV-2侵染細(xì)胞[19-20]。

表13 利巴韋林的不良反應(yīng)

表14 利巴韋林的藥物相互作用

4.1 磷酸氯喹的人群選擇

磷酸氯喹的人群選擇見表15[2]。

表15 磷酸氯喹的人群選擇

4.2 磷酸氯喹的劑型與規(guī)格

目前，于中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心正式注冊(cè)且獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的關(guān)于SARS-CoV-2感染疾病的臨床試驗(yàn)均使用磷酸氯喹片。磷酸氯喹片的規(guī)格為1片0.075或0.25 g；0.25 g相當(dāng)于氯喹0.16 g。

4.3 磷酸氯喹的用法與用量

目前，第六版方案推薦磷酸氯喹用于治療COVID-19的劑量為1次500 mg，1日2次，療程≤10 d[2]。2020年2月26日，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)與國家中醫(yī)藥管理局辦公室聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于調(diào)整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》(國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2020〕165號(hào))(以下簡(jiǎn)稱《通知》),進(jìn)一步明確：體質(zhì)量>50 kg者，1次500 mg，1日2次；體質(zhì)量≤50 kg者，第1—2日，1次500 mg，1日2次，第3—7日，1次500 mg，1日1次；療程均為7 d。雖然最新《通知》較第六版方案下調(diào)了磷酸氯喹劑量，但其在體質(zhì)量>50 kg人群中的給藥劑量仍高于其他適應(yīng)證常用量。按照1次0.5 g，1日2次的給藥方案，以半衰期為48 h模擬計(jì)算，連續(xù)給藥7 d后患者體內(nèi)殘留的磷酸氯喹可達(dá)3 g。

目前，已有多項(xiàng)磷酸氯喹治療COVID-2019的研究正在開展，其中2項(xiàng)研究提及了磷酸氯喹的具體劑量，分別為：(1)第1—2日，1 g/d；第3日起，0.5 g/d；總療程14 d[21]。(2)第1—3日，1次500 mg，1日2次；第4—10日，1次250 mg，1日2次；總療程10 d[22]。

綜上，考慮COVID-19患者人群年齡偏大，結(jié)合磷酸氯喹的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，建議降低磷酸氯喹的給藥劑量，可試用首日劑量1 000 mg，分2次給藥，1次500 mg；第2日起，1次500 mg，1日1次，療程5～7 d，具體視患者反應(yīng)和轉(zhuǎn)歸情況而定；或參考上述臨床試驗(yàn)中的給藥方案。腎功能減退者、出現(xiàn)嚴(yán)重消化道反應(yīng)者應(yīng)減量，縮短給藥療程甚至停用。目前尚無對(duì)兒童的具體劑量推薦，建議對(duì)于COVID-19兒童患者應(yīng)用磷酸氯喹時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

4.4 磷酸氯喹的不良反應(yīng)

磷酸氯喹的不良反應(yīng)見表16[23-24]。

4.5 磷酸氯喹的藥物相互作用

磷酸氯喹的藥物相互作用見表17[23，25]。

表16 磷酸氯喹的不良反應(yīng)

表17 磷酸氯喹的藥物相互作用

5 阿比多爾

阿比多爾為血凝素抑制劑，可特異性抑制病毒與宿主細(xì)胞膜的融合而抑制病毒DNA、RNA合成，還可誘導(dǎo)干擾素的生成而發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的功能，具有廣譜抗病毒活性[26]。

5.1 阿比多爾的人群選擇

阿比多爾的人群選擇見表18[2，27]。

表18 阿比多爾的人群選擇

5.2 阿比多爾的劑型與規(guī)格

國內(nèi)批準(zhǔn)上市的阿比多爾主要為片劑(薄膜衣片劑和分散片)、膠囊劑，規(guī)格均為0.1 g。

5.3 阿比多爾的用法與用量

阿比多爾的用法與用量見表19[2，28]。

表19 阿比多爾的用法與用量

5.4 阿比多爾的不良反應(yīng)

阿比多爾的不良反應(yīng)少，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭暈和血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，該藥在俄羅斯和我國應(yīng)用多年，未見與藥品相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報(bào)道[29-30]。

5.5 阿比多爾的藥物相互作用

阿比多爾的藥物相互作用見表20[30]。

表20 阿比多爾的藥物相互作用

6 總結(jié)

5種用于治療SARS-CoV-2感染的抗病毒藥使用過程中需注意的內(nèi)容各不相同：注意IFN-α給藥方式的選擇和使用過程中感染的防控；注意洛匹那韋/利托那韋與其他藥物的相互作用；注意利巴韋林的用法與用量，大劑量應(yīng)用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)；注意磷酸氯喹的用法、用量和治療窗；使用阿比多爾時(shí)，應(yīng)考慮與其他藥物的相互作用等。聯(lián)合用藥時(shí)，更需在治療期間密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)?？筍ARS-CoV-2治療有效性和安全性的研究在持續(xù)進(jìn)行，期待更多可靠證據(jù)。

抗SARS-CoV-2的藥物治療原則為盡早使用、可以聯(lián)合使用，目前不推薦3個(gè)以上抗病毒藥同時(shí)使用，注意合理用藥。