錢莉麗 仇雅璟 林曉曦

【提要】 疣狀靜脈畸形，又稱疣狀血管瘤，是一種少見的先天性血管病變，通常在出生時(shí)或兒童早期被發(fā)現(xiàn)，隨生長(zhǎng)發(fā)育病癥逐漸加重，不會(huì)自發(fā)消退。初期表現(xiàn)為邊界較為清楚的紅斑，隨生長(zhǎng)發(fā)育逐漸增厚、角化和出現(xiàn)疣狀增生。目前普遍認(rèn)為手術(shù)切除是治療的首選方法，切除不徹底將導(dǎo)致病變復(fù)發(fā)。冷凍、電灼、激光、硬化療法等可作為手術(shù)治療的輔助方法，以防止復(fù)發(fā)或延緩病情發(fā)展。本文對(duì)疣狀靜脈畸形診斷與治療的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧綜述，以期為臨床疣狀靜脈畸形的診斷及治療提供幫助。

疣狀靜脈畸形(Verrucous venous malformation，VVM)，又稱疣狀血管瘤(Verrucous hemangioma)，是一種少見的先天性血管病變。1967年由Imperial等[1]提出，并將其描述為包括真皮和皮下組織中的毛細(xì)血管或海綿狀血管瘤，與反應(yīng)性表皮棘皮癥、乳頭狀瘤病和角化過度相關(guān)。該病確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與體細(xì)胞MAP3K3突變有關(guān)[2]。

疣狀靜脈畸形通常在出生時(shí)或嬰幼兒時(shí)被發(fā)現(xiàn)，但有時(shí)會(huì)在兒童期甚至成年后因反復(fù)破潰感染才被注意到[3-4]。最常見于下肢，約95%是單側(cè)發(fā)病[5-6]，也可發(fā)生于陰莖龜頭[7]、腹部[8]、上肢[9]、口腔[10]等其他部位。

VVM初期表現(xiàn)為紅色斑塊，邊界較清楚，相對(duì)于葡萄酒色斑的紅斑稍厚且粗糙，隨生長(zhǎng)發(fā)育逐漸增厚、逐漸角化，并出現(xiàn)疣狀增生，呈線性或絲狀分布，并且顏色變?yōu)樘卣餍缘乃{(lán)黑色，可反復(fù)繼發(fā)破潰和感染[11-12]。VVM往往與身體發(fā)育等比例增大，偶見超過身體發(fā)育比例增大的病例。VVM病灶呈橫向伸展，并可向皮下延伸5～10 mm至真皮和皮下組織[13]。目前沒有合并全身并發(fā)癥的證據(jù)。

VVM通過以上典型臨床表現(xiàn)結(jié)合組織病理學(xué)等檢查可以明確診斷。特征性的組織病理學(xué)表現(xiàn)：表皮具有致密的角化過度、乳頭狀瘤病和不規(guī)則的棘皮病，覆蓋擴(kuò)張的毛細(xì)血管，在大多數(shù)情況下涉及真皮乳頭層、深部真皮和皮下組織[14]。血管角化瘤有時(shí)也具有過度角化的外觀，但VVM的病變可以侵及真皮層深層及皮下脂肪組織，而血管角化瘤一般局限于乳頭狀真皮。兩者治療方式也不同，VVM常需要廣泛切除。因此，深部組織的組織病理學(xué)檢查對(duì)于確認(rèn)診斷是非常必要的[5]。當(dāng)單獨(dú)的臨床表現(xiàn)或不適當(dāng)?shù)?淺表)活檢標(biāo)本具有誤導(dǎo)性時(shí)，皮膚鏡檢查可在確定診斷和幫助管理方面發(fā)揮重要作用[15]。皮膚鏡可以在病變區(qū)觀察到角化過度和藍(lán)色空隙，疣狀斑塊中最為突出[16]。

目前，沒有特異性免疫組織化學(xué)標(biāo)記來診斷VVM[17]。Trindade等[18]回顧性分析了13例VVM患者的免疫組化結(jié)果，所有患者Wilms腫瘤1(WT-1)和Glut-1(葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1)均表達(dá)陽性，D2-40表達(dá)陰性。與此不同的是，Al Dhaybi等[19]分析了126例脈管病變患者的WT-1指標(biāo)，其中30例血管角化瘤或疣狀血管瘤中WT-1表達(dá)陽性1例，陰性29例，并認(rèn)為WT-1陽性表明病變?yōu)樵錾匝懿∽?，陰性可能指向血管畸形。Wang等[20]對(duì)臨床及病理確診的74例VVM進(jìn)行免疫組化分析，63例Prox1表達(dá)陽性，60例WT-1表達(dá)陰性，所有異常的血管內(nèi)皮細(xì)胞CD31表達(dá)陽性，內(nèi)皮細(xì)胞周圍的周細(xì)胞SMA表達(dá)陽性。以上數(shù)據(jù)結(jié)果的差異可能是由于部分VVM病例診斷存在差異，或VVM的免疫組化存在不同分型，這仍需進(jìn)一步研究分析。

VVM的分類和定義一直存在爭(zhēng)議。1982年，Mulliken首次提出基于血管內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)特性的分類法，將傳統(tǒng)的“血管瘤”重新分為血管瘤(Hemangioma)和脈管畸形(Vascular malformation)。1996年，國(guó)際血管瘤與脈管畸形研究學(xué)會(huì)(ISSVA)正式將血管異常分為血管瘤或畸形。從臨床表現(xiàn)來看，疣狀靜脈畸形常于出生時(shí)即存在，且以與生長(zhǎng)發(fā)育相稱的速率生長(zhǎng)，這更傾向于血管畸形的表現(xiàn)，而血管腫瘤常具有快速生長(zhǎng)期[17，21]。從免疫組化結(jié)果來看，WT-1陽性表明病變?yōu)樵錾匝懿∽?，陰性可能指向血管畸形[19，22]。根據(jù)Trindade等[18]的研究結(jié)果，WT-1、Glut-1陽性，疣狀血管瘤仍具有類似于血管瘤的免疫特性。但Al Dhaybi等[19]和Wang等[20]的研究認(rèn)為，疣狀血管瘤更傾向于是一種血管畸形，其淋巴免疫表型不完整。2018年，ISSVA再次將疣狀血管瘤確定為疣狀靜脈畸形[23-24]。

VVM需與嬰幼兒血管瘤、葡萄酒色斑、血管角化瘤、藍(lán)色橡皮泡痣綜合征(BRBNS)、Cobb綜合征等病變相鑒別[13，25-26]。處于疣狀增生前狀態(tài)的VVM與嬰幼兒血管瘤臨床表現(xiàn)相近，不同之處在于，隨著患者年齡的增長(zhǎng)，VVM不會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性退化，有角化增厚傾向[4]。與血管角化瘤的鑒別主要依賴于組織病理學(xué)，在血管角化瘤中，血管改變局限于乳頭狀真皮，疣狀血管瘤深入真皮層，到達(dá)皮下組織[27]。藍(lán)色橡皮泡痣綜合征是一種靜脈畸形，不僅涉及皮膚，還涉及胃腸道和黏膜[5]。Cobb綜合征的皮膚病損也與疣狀血管瘤相近，其皮膚病損可以是具有疣狀特征的血管畸形，而其皮膚血管損傷對(duì)應(yīng)的一個(gè)或兩個(gè)相關(guān)皮區(qū)內(nèi)的相應(yīng)脊髓也存在血管畸形[28]。

VVM不會(huì)自發(fā)消退，且隨年齡增長(zhǎng)逐漸加重，出現(xiàn)反復(fù)感染、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，少數(shù)患者有局部疼痛癥狀，治療不徹底易導(dǎo)致擴(kuò)散和復(fù)發(fā)[5]。因此，早期診斷和治療對(duì)于防止復(fù)發(fā)和獲得良好的美容效果很重要。目前普遍認(rèn)為，手術(shù)切除是治療VVM的首選方法。由于侵犯深層組織，建議病變?cè)缙诨蜉^小時(shí)盡早切除。當(dāng)患者出現(xiàn)出血感染、功能受損或病變發(fā)展迅速時(shí)，應(yīng)進(jìn)行外科手術(shù)。線性疣狀血管瘤的治療以廣泛切除、組織移植修復(fù)為主[4，9]。特殊部位的病變(如足部)，如果出現(xiàn)疼痛等癥狀，佩戴特制的矯形器可改善不適癥狀[29]。龜頭部位的病變，淺表切除、激光等保守治療并不能控制病灶發(fā)展，盡可能深地切除病灶可減少復(fù)發(fā)幾率[7]。

多數(shù)研究認(rèn)為，應(yīng)對(duì)VVM病灶進(jìn)行廣泛而深入的切除，切除所有病變組織及足夠的正常皮膚邊緣[30-32]。Laun等[33]認(rèn)為，通常需切除病變周圍1 cm的組織，不完全切除可導(dǎo)致病變的持續(xù)存在、復(fù)發(fā)和持續(xù)增大。對(duì)于小型或中型病變的手術(shù)治療可以是簡(jiǎn)單切除或序列切除，一期關(guān)閉創(chuàng)面[34-35]。大的病灶可以進(jìn)行分次切除，或切除后用皮片或皮瓣修復(fù)創(chuàng)面。皮片移植可提供較大的修復(fù)供區(qū)，但仍存在不足：①創(chuàng)面有深部組織裸露，存在延遲愈合的可能；②術(shù)后有輕度凹陷畸形、色素沉著可能，影響美容效果；③在一些特殊負(fù)重部位，皮片移植耐磨性差[36-37]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，VVM手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)率高達(dá)33%，特別是當(dāng)病灶直徑大于2 cm時(shí)[1，5]。因此，術(shù)前進(jìn)行影像學(xué)等多方式的評(píng)估十分重要[29]。

如病灶<2 cm，可使用冷凍手術(shù)，電灼術(shù)、超聲[38]或激光治療，但單獨(dú)使用這些方法無法控制疾病發(fā)展，治療后大量病例復(fù)發(fā)[1，39]。目前，這些非手術(shù)的輔助療法一般與大面積病變切除聯(lián)合使用，以進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[33]。Yang等[40]對(duì)VVM進(jìn)行手術(shù)切除并結(jié)合血管激光或燒蝕激光去除殘留或復(fù)發(fā)病變，獲得了令人滿意的結(jié)果。Bhat等[37]對(duì)23名VH患者的病灶進(jìn)行手術(shù)切除，術(shù)后對(duì)再生或復(fù)發(fā)的增厚疣狀斑塊進(jìn)行CO2激光治療，對(duì)淺表的紅斑使用氬氣或脈沖染料激光(PDL)治療，結(jié)果14例患者治愈，6例患者局部有小的殘留或復(fù)發(fā)，可以通過激光治療進(jìn)行控制。硬化療法也被用于減少術(shù)中出血量，使病變易于切除。Roy等[41]在切除病灶前，使用經(jīng)皮注射氰基丙烯酸N-丁酯(NBCA)，使周圍組織黏連形成固體聚合物，然后將其切除，術(shù)中出血量明顯減少。Singh等[42]報(bào)道了一例下肢VVM患者，術(shù)前局部外用0.05%丙酸鹵倍他索與3%水楊酸軟膏，每日兩次，2個(gè)月后病灶縮小，疣狀增生減少，有助于手術(shù)切除。

激光治療雖無法去除皮下病灶，但可以減淡瘤體紅斑顏色，還可明顯改善多數(shù)病灶表面的角化情況，減少破潰感染的發(fā)生，從而提高生活質(zhì)量。但是，可能出現(xiàn)潰瘍、瘢痕和色素減退，甚至經(jīng)久難愈的潰瘍，治療前應(yīng)告知患者[43]。Boixeda等[44]認(rèn)為，淺表的角化過度病灶對(duì)CO2激光反應(yīng)最佳，表面和深部血管病變對(duì)PDL-Nd:YAG激光的反應(yīng)更好，PDL僅適用于非常淺表的病變，可以防止病變的早期角化過度。Fatani等[45]報(bào)道了一例成年患者經(jīng)多次冷凍和電灼后，病灶愈合，隨訪1年無復(fù)發(fā)。

在病變更廣泛的情況下，手術(shù)變得困難。此時(shí)，以靶向治療藥物西羅莫司進(jìn)行治療具有可行性。Zhang等[46]回顧性分析了10例接受口服西羅莫司治療的疣狀血管瘤患者，初始劑量為0.8 mg/m2，每日兩次，隨機(jī)血清水平6～15 ng/mL，所有患者均有明顯改善，病灶體積減少90%，中位有效應(yīng)答時(shí)間為25個(gè)月。但Cai等[47]認(rèn)為，西羅莫司治療VVM是否有效仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。另外，Ying等[48]報(bào)道了2例口服西羅莫司治療卡波濟(jì)型血管內(nèi)皮瘤的患兒，治療后不久出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽和呼吸急促，最后死于肺部感染。因此，西羅莫司治療的安全性仍有待研究，在治療期間抗生素預(yù)防和血清西羅莫司水平監(jiān)測(cè)對(duì)用藥安全非常重要。

總之，VVM是一種先天性少見血管病變，病癥隨生長(zhǎng)發(fā)育逐漸加重，常出現(xiàn)反復(fù)破潰及感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。其病變廣泛，常侵犯皮下深層組織。因此，一旦確診建議早期進(jìn)行廣泛徹底的手術(shù)切除，但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍高。冷凍、電灼、激光等治療可作為手術(shù)治療的輔助方法，以防止復(fù)發(fā)或延緩病灶發(fā)展?？诜髁_莫司治療對(duì)疣狀靜脈畸形是否有良好的效果，還需要進(jìn)一步的前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。