韋巧玲，龐永慧，左紅群，莫顯偉，任志玲，孫月

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧 530021)

胃癌是全球常見4大腫瘤之一，在我國，發(fā)病率可達(dá) 40.4萬/年，且絕大多數(shù)胃癌患者確診時(shí)已為進(jìn)展期，進(jìn)展期患者5年生存率僅為40%，失去手術(shù)機(jī)會者5年生存率不足10%[1-2]。盡管新輔助化療明顯提高了進(jìn)展期胃癌的手術(shù)率，化療的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐等加重患者營養(yǎng)不良，進(jìn)而導(dǎo)致免疫功能下降，仍是臨床治療的棘手問題。免疫腸內(nèi)營養(yǎng)(IEN)兼有提供營養(yǎng)和提高機(jī)體免疫力的作用而廣泛應(yīng)用于臨床，然據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前胃癌患者的營養(yǎng)不良發(fā)生率仍高達(dá)70.5%[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，艾灸可通過特定穴位的溫通作用，產(chǎn)生溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀、扶正祛邪的功效，從而改善機(jī)體營養(yǎng)狀況，調(diào)節(jié)免疫功能，又有研究發(fā)現(xiàn)艾灸的調(diào)節(jié)機(jī)制可能與HSP70關(guān)系密切[4]。但是，艾灸聯(lián)合IEN能否進(jìn)一步改善患者的營養(yǎng)狀況和免疫功能，其與血清HSP70是否存在一定的關(guān)系，尚缺乏臨床驗(yàn)證。本研究在新輔助化療期間對進(jìn)展期胃癌患者實(shí)施艾灸聯(lián)合IEN治療，觀察該聯(lián)合治療方案對進(jìn)展期胃癌患者圍手術(shù)期的營養(yǎng)狀況、免疫功能和血清 HSP70的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2016年7月至2018年8月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科住院治療的進(jìn)展期胃癌患者，共計(jì)88例，按就診先后順序編號，采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件隨機(jī)編碼，分為觀察組和對照組，每組44例。其中對照組中男26例，女18例;平均(52±3)歲;營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查得分(3.45±0.46)分;TMN分期為Ⅱ期、Ⅲ期分別為24例、20例。觀察組中男27例，女17例;平均(53±2)歲;營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查得分(3.47±0.54)分;TMN分期為Ⅱ期、Ⅲ期分別為25例、19例。兩組性別、年齡、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查得分、TMN分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18～65歲;②病理組織活檢結(jié)合MRI檢查診斷為胃癌，且符合2000年AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)[5]對進(jìn)展期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn);③既往無胃腸道手術(shù)和放化療史;④采用歐洲營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)篩查方法(NRS2002)進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評分，疾病嚴(yán)重程度、營養(yǎng)狀態(tài)受損、年齡3項(xiàng)評分總分≥3分，即具有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，需進(jìn)行營養(yǎng)治療的進(jìn)展期胃癌患者[6];⑤無心、肝、腎功能不全等嚴(yán)重的全身性疾病者;⑥自我意識清楚能正常表達(dá)，理解溝通無障礙者;⑦自愿選擇新輔助化療和參與本研究并簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有化療及手術(shù)禁忌證者;②合并上消化道出血、穿孔、梗阻及嚴(yán)重感染者;③對艾灸不耐受者。

1.4 退出標(biāo)準(zhǔn)

①治療過程中由于病情變化或并發(fā)其他疾病而無法完成整個(gè)療程者;②研究對象在研究期間要求退出者;③研究期間違反研究方案經(jīng)溝通無效者;④研究期間出現(xiàn)不良事件者。

2 治療方法

2.1 化學(xué)治療

所有患者均采用新輔助化療，即 FOLFOX6方案，第 1天靜脈滴注(簡稱靜滴)L-PHP(奧沙利鉑，Oxaliplatin)85 mg/m2＋5%葡萄糖 500 mL，2 h;靜滴 CF(亞葉酸鈣， Leucovorin)200 mg/m2，2 h;靜滴結(jié)束立即予 5- Fu 200 mg/m2;最后將 5-Fu 2400 mg/m2采用化療泵持續(xù)泵控48 h。每12天為1個(gè)化療周期，所有患者需規(guī)范化療 3個(gè)周期，并于化療結(jié)束后行胃癌根治術(shù)。

2.2 對照組

根據(jù)常規(guī)治療給予患者總能量為 125KJ/(kg.d)，其中包括口服 IEN制劑能量(2176.6KJ)和日常飲食[125KJ/(kg.d)-(2176.6KJ)]?？诜蘒EN制劑于化療當(dāng)天開始，IEN制劑為瑞能(200 mL/瓶，華瑞制藥有限公司)，每日400 mL(2176.6 KJ)，連續(xù)7 d，不能經(jīng)口進(jìn)食者予經(jīng)鼻胃管喂飼。

2.3 觀察組

在對照組基礎(chǔ)上，采用隔姜艾盒灸對患者進(jìn)行施灸。從化療當(dāng)天開始，每日 2次，上午、下午各 1次，每次30 min，連續(xù)7 d。選取穴位為合谷、曲池、足三里、內(nèi)庭，依照中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《腧穴名稱與定位(GB/T 12346-2006)》進(jìn)行穴位定位，充分暴露實(shí)施穴位后，以艾草精油加以按摩，再用姜片敷貼于施灸穴位并將“百笑灸”灸筒固定于其上，最后插入點(diǎn)燃的艾條，施灸過程注意暴露局部皮膚，根據(jù)患者感受調(diào)節(jié)溫度以防皮膚燙傷[5]。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

于化療前1天、3周期新輔助化療結(jié)束的第2天(即化療后)、術(shù)后第7天(即術(shù)后)記錄兩組患者體質(zhì)量并采血檢測①營養(yǎng)指標(biāo)包括轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、白蛋白(ALB)、前清蛋白(PA);②體液免疫指標(biāo)包括免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG);③細(xì)胞免疫指標(biāo)包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+;④血清熱休克蛋白70(HSP70)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 兩組不同時(shí)間營養(yǎng)指標(biāo)比較

化療前，兩組患者體質(zhì)量、TRF、PA、ALB比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);化療后，兩組患者體質(zhì)量、TRF、PA、ALB均下降，觀察組體質(zhì)量、TRF、PA、ALB均高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);術(shù)后第7天，觀察組體質(zhì)量、TRF、PA、ALB指標(biāo)高于對照組(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組不同時(shí)間營養(yǎng)指標(biāo)比較 (±s)

表1 兩組不同時(shí)間營養(yǎng)指標(biāo)比較 (±s)

注:與同組化療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

項(xiàng)目 對照組(44例) 觀察組(44例)化療前 化療后 術(shù)后第7天 化療前 化療后 術(shù)后第7天體質(zhì)量/(kg) 60.09±8.89 55.21±10.361) 54.14±7.341) 60.22±9.41 57.47±9.521)2) 56.88±6.211)2)TRF(mg/L) 3.72±0.52 2.88±0.531) 2.75±0.451) 3.68±0.63 3.24±0.511)2) 3.20±0.481)2)PA(mg/L) 336.17±26.33 309.51±20.251) 313.45±28.601) 335.29±28.90 319.7±24.331)2) 327.8±27.251)2)ALB(mg/L) 41.11±4.33 34.24±5.241) 37.33±3.531) 40.31±3.76 36.23±5.831)2) 40.15±6.792)

3.3.2 兩組不同時(shí)間免疫指標(biāo)比較

化療前，兩組體液免疫指標(biāo)(IgA、IgM、IgG)和細(xì)胞免疫指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);化療后及術(shù)后第 7天，兩組患者體液免疫和細(xì)胞免疫指標(biāo)均下降(P＜0.05)，化療后和術(shù)后第7天觀察組細(xì)胞免疫指標(biāo)均高于對照組(P＜0.05)，化療后和術(shù)后第 7天兩組體液免疫指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表2。

表2 兩組不同時(shí)間免疫指標(biāo)比較 (±s)

表2 兩組不同時(shí)間免疫指標(biāo)比較 (±s)

注:與同組化療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

項(xiàng)目 對照組(44例) 觀察組(44例)化療前 化療后 術(shù)后第7天 化療前 化療后 術(shù)后第7天IgA 2.03±0.31 1.76±0.251) 1.93±0.381) 2.08±0.75 1.80±0.44 2.01±0.65 IgM 0.97±0.24 0.89±0.111) 0.94±0.12 0.96±0.15 0.92±0.241) 0.95±0.21 IgG 10.92±1.22 9.66±2.011) 10.53±1.38 10.89±1.32 9.71±1.891) 10.81±2.41 CD3+ 56.82±7.85 48.61±8.911) 53.32±6.331) 56.65±6.84 50.22±7.651)2) 55.02±6.532)CD4+ 42.63±4.23 38.69±4.361) 39.80±5.861) 43.01±4.87 39.11±4.741)2) 42.19±5.192)CD4+/CD8+ 2.13±0.32 1.51±0.411) 1.49±0.251) 2.14±0.38 1.60±0.311)2) 1.67±0.261)2)

3.3.3 兩組不同時(shí)間血清HSP70水平比較

化療前，兩組患者血清HSP70水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);化療后和術(shù)后第 7天，兩組血清HSP70水平均升高(P＜0.05);觀察組血清HSP70水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表3。

表3 兩組不同時(shí)間血清HSP70水平比 (±s，mg/L)

表3 兩組不同時(shí)間血清HSP70水平比 (±s，mg/L)

注:與同組化療前比較1)P＜0.05

組別 例數(shù) 化療前 化療后 術(shù)后第7天對照組 44 2.58±0.29 3.20±0.241) 3.34±0.361)觀察組 44 2.56±0.13 3.16±0.211) 3.30±0.341)

4 討論

4.1 艾灸聯(lián)合IEN有利于改善患者營養(yǎng)狀況

惡性腫瘤患者，尤其是胃癌患者，因攝入不足和腫瘤消耗，營養(yǎng)不良問題尤為突出[6]，F(xiàn)OLFOX6方案化療常見的胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉，可進(jìn)一步影響患者的營養(yǎng)狀況，降低患者對手術(shù)的耐受能力，增加手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥的發(fā)生[7]。雖有研究發(fā)現(xiàn)，在新輔助化療期間給予患者腸外營養(yǎng)支持，有助于改善化療期間及術(shù)后的營養(yǎng)狀態(tài)及減少免疫功能損傷[8]。但長期的腸外營養(yǎng)可致胃腸蠕動減弱、胃腸黏膜屏障功能障礙，存在發(fā)生醫(yī)源性腸饑餓綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[9]。中國抗癌協(xié)會的《胃癌患者營養(yǎng)治療指南》[10]指出，①營養(yǎng)支持不常規(guī)推薦于所有放化療患者;②營養(yǎng)不良患者的營養(yǎng)干預(yù)應(yīng)遵循飲食＋營養(yǎng)教育—飲食＋口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑—完全腸內(nèi)營養(yǎng)—部分腸內(nèi)營養(yǎng)＋部分腸外營養(yǎng)—完全腸外營養(yǎng)的階梯式營養(yǎng)干預(yù);③術(shù)前營養(yǎng)支持可降低術(shù)后感染率，縮短住院時(shí)間。鑒于此，筆者選取NRS評分總分≥3分，即需要營養(yǎng)支持干預(yù)的患者作為研究對象，并在日常飲食基礎(chǔ)上，給予口服IEN制劑，從而最大程度保護(hù)患者胃腸道的正常生理功能。腸內(nèi)營養(yǎng)是一種簡單、安全、有效的營養(yǎng)補(bǔ)給方法，能直接被胃腸道消化吸收及利用，更利于保持胃腸道黏膜正常結(jié)構(gòu)和屏障功能，減少并發(fā)癥的發(fā)生[11]。目前臨床應(yīng)用廣泛的IEN制劑——瑞能，富含谷氨酰胺、精氨酸、ω-多不飽和脂肪酸等特殊營養(yǎng)成分，相較于常規(guī)的腸內(nèi)營養(yǎng)，對患者的營養(yǎng)干預(yù)和免疫功能調(diào)節(jié)功能更為突出。筆者的研究結(jié)果顯示，接受新輔助化療后和術(shù)后，兩組患者的營養(yǎng)指標(biāo)均較化療前低，說明 FOLFOX6方案進(jìn)行新輔助化療以及外科手術(shù)均可明顯影響患者營養(yǎng)狀況，但化療后及術(shù)后，觀察組的各項(xiàng)營養(yǎng)指標(biāo)明顯高于對照組，說明艾灸聯(lián)合IEN優(yōu)于單用IEN制劑，對改善新輔助化療患者營養(yǎng)狀況具有積極的作用。

4.2 艾灸聯(lián)合IEN可提高患者免疫功能

艾灸能影響不同的免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫球蛋白等，進(jìn)而提高機(jī)體免疫力的臨床療效得到國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)，但傳統(tǒng)的艾灸存在煙霧大、氣味重、不便固定等諸多不便，使其臨床的應(yīng)用受到限制[12-14]，本次研究，筆者采用了隔姜艾盒灸，也稱“百笑灸”，為一種新型的艾灸方法，其利用艾筒和膠布將艾條妥善固定于施灸局部皮膚上方，并可通過調(diào)節(jié)艾筒氣孔大小以控制艾灸溫度。既往的研究已證實(shí)，該艾灸方法不僅簡便安全，還可借生姜的辛香穿透之力，將艾灸的溫?zé)岽碳ご┩讣∧w孔竅傳至穴位，再循經(jīng)溫經(jīng)，活血化瘀，扶正祛邪，促進(jìn)機(jī)體的內(nèi)源保護(hù)性物質(zhì)發(fā)揮機(jī)體自我修復(fù)的作用[5]。金代針灸家馬丹陽的著作《天星十二穴主治疾病歌》:“三里內(nèi)庭穴，曲池合谷接?！盵15]足三里屬足陽明胃經(jīng)，能調(diào)理脾胃，扶正培元，通經(jīng)活絡(luò);內(nèi)庭屬足陽明經(jīng)，可清胃止痛，通調(diào)腑氣;曲池屬手陽明大腸經(jīng)，能疏風(fēng)清熱，調(diào)和營衛(wèi);合谷屬手陽明大腸經(jīng)，能疏風(fēng)解表，鎮(zhèn)痛通絡(luò)。因而選取合谷、曲池、足三里、內(nèi)庭4個(gè)重要穴位進(jìn)行艾灸，以達(dá)到調(diào)理脾胃、補(bǔ)中益氣、散瘀活血、復(fù)蘇固脫之效。接受新輔助化療后和術(shù)后，兩組免疫指標(biāo)均較化療前低，說明新輔助化療和外科手術(shù)可導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能下降，進(jìn)一步對比發(fā)現(xiàn)，化療后及術(shù)后，觀察組的細(xì)胞免疫指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)明顯高于對照組，但是，兩組患者化療后和術(shù)后體液免疫指標(biāo)(IgA、IgM、IgG)差異不明顯。楊斌等[13]和王江蓉等[14]的研究結(jié)果也表明艾灸可顯著提高免疫細(xì)胞水平。但關(guān)于艾灸能否提高機(jī)體體液免疫功能，已有的研究報(bào)道結(jié)果尚存較大差異，這可能與納入的研究對象及艾灸實(shí)施的時(shí)間、方式有關(guān)[16-17]。根據(jù)本次研究結(jié)果，初步推測艾灸主要通過提高淋巴細(xì)胞水平來保護(hù)化療和手術(shù)造成的免疫功能受損，對于艾灸能否提高機(jī)體體液免疫功能，后續(xù)仍待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

4.3 艾灸對血清HSP70的影響

艾灸的臨床療效已得到廣泛認(rèn)可，但其溫通效應(yīng)機(jī)制，尤其是啟動機(jī)制尚不明確。熱休克蛋白是細(xì)胞在應(yīng)激源特別是高溫誘導(dǎo)下產(chǎn)生的一組蛋白質(zhì)，作為機(jī)體的免疫反應(yīng)的起始物質(zhì)之一，具有介導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫的重要作用。有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，艾灸干預(yù)下的動物模型，其局部或遠(yuǎn)處組織器官 HSP70表達(dá)均有明顯升高，并推測艾灸可能激活 HSP70，并通過特定的信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)機(jī)體相關(guān)免疫物質(zhì)的釋放[18-19]。這為解釋艾灸的溫通效應(yīng)機(jī)制如何實(shí)現(xiàn)免疫功能調(diào)節(jié)提供了重要的思路，但迄今未有臨床研究加以驗(yàn)證。本研究對比了兩組患者化療前、化療后、術(shù)后的HSP70水平，結(jié)果顯示，兩組患者化療后、術(shù)后血清HSP70明顯高于化療前，這與既往研究[20]相似，說明新輔助化療和外科手術(shù)的應(yīng)激下，HSP70水平可上調(diào)從而起到保護(hù)細(xì)胞和組織的作用，化療后和術(shù)后，觀察組血清HSP70均略高于對照組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尚不能說明艾灸聯(lián)合IEN對提高血清HSP70的顯著作用，分析原因可能是由于艾灸溫通效應(yīng)的機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多個(gè)蛋白和信號通路，提示后續(xù)對艾灸溫通效應(yīng)的機(jī)制研究，還可進(jìn)一步挖掘除HSP70之外的其他相關(guān)因素。