黃 雯，吳海波，吳繼鋒

鼻腔鼻竇畸胎癌肉瘤(sinonasal teratocarcinosarcoma, SNTCS)是發(fā)生于鼻腔鼻竇的具有高侵襲性的惡性腫瘤，臨床罕見(jiàn)。最早于1984年由Heffner等[1]以“teratocarclnosarcoma”這一術(shù)語(yǔ)描述該腫瘤。SNTCS大多發(fā)生于鼻腔鼻竇，有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道其在篩竇中也可發(fā)生[2]。由于SNTCS極其罕見(jiàn)且病理組織形態(tài)多樣、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，取材部位和組織的局限性，易誤診為其他疾病，如嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤、未分化癌等，影響患者的治療及預(yù)后。本文現(xiàn)回顧性分析10例SNTCS的臨床病理學(xué)特征及免疫表型，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高臨床與病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2011～2019年中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)、安徽醫(yī)科大學(xué)(第一、二、四)附屬醫(yī)院確診的10例SNTCS組織標(biāo)本。10例患者中男性8例，女性2例，年齡28～69歲，平均47.3歲。

1.2 試劑主要試劑：鼠抗人單克隆抗體CK(AE1/AE3)、vimentin(UMAB159)、NSE(5E2)、SMA(UMAB237)均為即用型，購(gòu)自北京中杉金橋公司；鼠抗人單克隆抗體EMA(E29)為即用型，購(gòu)自福州邁新公司。兔抗人單克隆抗體Syn(EP158)、CD99(EP8)、desmin(EP15)、Ki-67(UMAB107)均為即用型，購(gòu)自北京中杉金橋公司。兔抗人多克隆抗體S-100(15E2E2+4C4.9)為即用型，購(gòu)自北京中杉金橋公司。

1.3 方法免疫組化采用EnVision兩步法染色，標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，脫水，包埋，3 μm厚切片，脫蠟至水，檸檬酸高溫高壓抗原修復(fù)，3%H2O2浸泡10 min以消除內(nèi)源性過(guò)氧化物酶的活性。一抗4 ℃孵育過(guò)夜，二抗室溫孵育15 min，經(jīng)DAB顯色2～3 min，蘇木精復(fù)染3 min，以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)患者均以鼻塞伴鼻出血、膿涕量增多、近期癥狀加重，伴頭痛或嗅覺(jué)減退前來(lái)就診。腫塊均位于鼻腔(其中1例位于鼻腔嗅裂，1例位于篩竇)；CT示6例患者為鼻腔腫物(2例患者腫瘤已破壞鼻腔周圍骨組織)，4例患者為鼻腔息肉。

2.2 病理特征不規(guī)則碎組織呈灰紅、灰褐色，部分表面附黏膜，局灶潰瘍，切面為均勻?qū)嵭?，質(zhì)軟至質(zhì)中，可見(jiàn)出血、壞死(圖1)。腫瘤呈組織學(xué)多形性，由3種胚層成分交織存在。上皮性區(qū)域可見(jiàn)分化良好及胞質(zhì)透明的鱗狀細(xì)胞團(tuán)(圖2)，也可見(jiàn)腺管樣結(jié)構(gòu)，局部?jī)?nèi)襯纖毛柱狀上皮及黏液上皮，部分腺上皮有明顯異型，呈腺癌樣(圖3)；肉瘤樣區(qū)及良性梭形細(xì)胞區(qū)域圍繞不成熟的鱗狀細(xì)胞巢及腺樣結(jié)構(gòu)分布(圖4)，4例中可見(jiàn)軟骨及骨樣組織(圖5)，分化尚成熟，僅1例可見(jiàn)平滑肌樣組織。分化程度不等的神經(jīng)上皮細(xì)胞呈巢、團(tuán)狀及彌漫分布，神經(jīng)上皮細(xì)胞呈假菊形團(tuán)樣排列，有些病例可見(jiàn)嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤樣區(qū)域(圖6)。

2.3 免疫表型CK和EMA等上皮標(biāo)志物表達(dá)于鱗狀上皮及腺上皮成分，間葉成分表達(dá)vimentin；分化成熟的神經(jīng)組織對(duì)Syn、NSE、S-100蛋白表達(dá)敏感。原始神經(jīng)外胚層細(xì)胞(特別是小圓形細(xì)胞)CD99(圖7)呈彌漫陽(yáng)性，Syn、NSE呈局灶陽(yáng)性。desmin均呈陰性，僅1例SMA呈陽(yáng)性；Ki-67增殖指數(shù)40%～60%(圖8)。

2.4 治療及隨訪10例患者隨訪1～93個(gè)月(其中1例患者于2019年10月確診為SNTCS)，中位時(shí)間27.5個(gè)月。10例患者均接受手術(shù)治療，術(shù)后7例患者接受放療，2例患者接受化療，另1例患者接受靶向藥物治療。截止2019年11月，6例患者存活，4例患者死亡(其中3例患者腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移)，復(fù)發(fā)率為20%，轉(zhuǎn)移率為10%，生存率為60%。

3 討論

SNTCS是非常罕見(jiàn)的高侵襲性腫瘤，文獻(xiàn)報(bào)道不足100例[3]。SNTCS最早由Heffner和Hyams于1984年提出，其最常見(jiàn)的發(fā)病部位是鼻腔和鼻竇，偶發(fā)于眼眶、顱底、鼻咽、口腔和顱前窩[4]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道SNTCS發(fā)病年齡為18～79歲，中位年齡為60歲[5]。SNTCS好發(fā)于成年男性，亦可偶發(fā)于兒童，僅11%的SNTCS患者為女性[5]。

3.1 臨床特點(diǎn)將本組10例SNTCS患者的臨床特征進(jìn)行分析，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相符。10例患者發(fā)病年齡28～69歲，平均47.3歲，男女比為4 ∶1。鼻腔鼻竇是最多見(jiàn)的發(fā)病部位，其余發(fā)生于鼻腔嗅裂和篩竇，其中有2例鼻腔占位的患者，腫瘤已侵犯鼻腔周圍的骨組織(2例患者均發(fā)生轉(zhuǎn)移且死亡)。雖然相關(guān)研究結(jié)果[6]推斷，SNTCS的不良預(yù)后可能與腫瘤累及的位置、大小和周圍骨質(zhì)侵犯相關(guān)，但該假設(shè)仍未得到驗(yàn)證，需進(jìn)一步收集病例進(jìn)行分析。

①②③④⑤⑥⑦⑧圖1 腫瘤為灰白色碎組織,局灶出血 圖2 含有透明細(xì)胞的不成熟鱗狀細(xì)胞巢圖3 分化各異的腺管結(jié)構(gòu)及周圍肉瘤樣區(qū)域 圖4 肉瘤樣區(qū)圍繞不成熟的鱗狀細(xì)胞巢及腺樣結(jié)構(gòu)分布 圖5 腺癌及肉瘤組織中見(jiàn)骨樣組織 圖6 分化不等的神經(jīng)上皮細(xì)胞,既有分化較為成熟的嗅上皮,排列成菊形團(tuán)狀,還有散在分布的分化相對(duì)原始的神經(jīng)母細(xì)胞 圖7 腫瘤細(xì)胞CD99呈陽(yáng)性,EnVision兩步法圖8 腫瘤細(xì)胞Ki-67呈陽(yáng)性,EnVision兩步法

SNTCS最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是鼻塞和鼻出血，偶發(fā)癥狀為面部疼痛、咳嗽、吞咽困難、頭痛、嗅覺(jué)和視力減退等。本組10例患者，均以鼻塞、流涕伴出血前來(lái)就診，除了嗅覺(jué)減退、頭痛，其余偶發(fā)癥狀均未出現(xiàn)，可能與腫瘤的位置、大小以及浸潤(rùn)程度有關(guān)[7]。

3.2 病理特征SNTCS具有畸胎瘤和癌肉瘤的特點(diǎn)，組織發(fā)生可能為原始胚胎組織或發(fā)育過(guò)程中迷離在上呼吸道的多潛能干細(xì)胞。該腫瘤包括來(lái)自3個(gè)不同胚層分化的多種組織成分，這些成分可以是分化成熟或不成熟的[5]。常見(jiàn)的組織成分包括：神經(jīng)上皮和(或)鱗狀上皮(源自外胚層)，腺樣或管狀結(jié)構(gòu)和(或)纖毛柱狀上皮(源于內(nèi)胚層)，以及纖維、平滑肌、橫紋肌、骨和軟骨基質(zhì)(來(lái)自中胚層)。典型的腫瘤中有良性和惡性上皮、間葉組織以及神經(jīng)成分，包括神經(jīng)上皮、胎兒型的透明鱗狀上皮、癌肉瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤成分。本組6例患者腫瘤組織內(nèi)可見(jiàn)胎兒型胞質(zhì)透明的鱗狀上皮，郭廣秀等[8-9]報(bào)道50%～75%的SNTCS患者中能檢及胎兒型的透明鱗狀上皮，且鱗狀上皮已作為診斷SNTCS的線索；6例可見(jiàn)腺癌成分，然而僅3例可見(jiàn)分化良好的鱗狀上皮和纖毛柱狀上皮，2例可見(jiàn)正常腺體成分(黏液腺體)。間葉組織在細(xì)胞結(jié)構(gòu)和形態(tài)上存在多樣性，可見(jiàn)具有纖維母細(xì)胞分化的良性及惡性的梭形細(xì)胞成分。當(dāng)非典型梭形細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)量增加、有絲分裂活躍時(shí)，提示發(fā)生纖維肉瘤。SNTCS可見(jiàn)腺癌、鱗狀細(xì)胞癌與纖維肉瘤過(guò)度的區(qū)域。Heffner等[1,10]在收集的SNTCS病例中查見(jiàn)橫紋肌肉瘤成分，并考慮橫紋肌成分可能是造成腫瘤侵略行為的原因。但在本組10例患者中，均未查見(jiàn)橫紋肌肉瘤區(qū)域。Heffner等[1-2,11]報(bào)道伴骨組織分化的SNTCS，本組也有4例患者伴骨及軟骨樣分化。SNTCS中亦可包含原始神經(jīng)外胚層成分，呈原始的小圓形細(xì)胞形態(tài)，本組7例可見(jiàn)小圓形細(xì)胞區(qū)，特征性的表達(dá)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的標(biāo)記(CD99、NSE均呈陽(yáng)性，Syn部分陽(yáng)性)[3,7]。

3.3 鑒別診斷鑒于SNTCS復(fù)雜的組織學(xué)構(gòu)成，對(duì)SNTCS做出正確的診斷較為困難(特別是在組織較小或者活檢組織不完整時(shí))。SNTCS尤其需與嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤、未成熟畸胎瘤、惡性混合瘤、畸胎瘤惡變、肉瘤樣癌等鑒別[5, 7, 11]。(1)嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤：好發(fā)于鼻腔鼻竇，由幼稚的小藍(lán)圓細(xì)胞組成，部分可見(jiàn)菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)，間質(zhì)常常疏松水腫，但無(wú)SNTCS的上皮和肉瘤等其它成分，兩者可資鑒別。(2)未成熟畸胎瘤：少見(jiàn)于鼻腔鼻竇，雖然有3個(gè)胚層成分和多少不等的未成熟神經(jīng)上皮成分，與SNTCS相似；但無(wú)癌和肉瘤成分，有助于鑒別。(3)惡性混合瘤：多由一種成分發(fā)生惡變，常為上皮或肌上皮成分，背景易見(jiàn)良性混合瘤成分有助于診斷；SNTCS有多種惡性成分，無(wú)良性混合瘤成分，易于鑒別。(4)畸胎瘤惡變：其常由一種成分發(fā)生惡變，多數(shù)情況下為上皮成分惡變，少數(shù)情況下為肉瘤，無(wú)SNTCS的多種惡性成分。(5)肉瘤樣癌：細(xì)胞常呈梭形，似肉瘤樣，可出現(xiàn)惡性上皮成分，易與SNTCS混淆。肉瘤樣癌無(wú)良性上皮和間葉成分以及嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤樣區(qū)域，均有助于鑒別。(6)其它：SNTCS還需與惡性黑色素瘤、橫紋肌肉瘤等多種腫瘤鑒別。當(dāng)活檢組織較少時(shí)，鑒別非常困難。本組有1例患者曾被誤診為嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤，并接受相關(guān)治療，但癥狀無(wú)明顯緩解后手術(shù)切除腫瘤才明確診斷。因此，完整取材、識(shí)別SNTCS向3個(gè)胚層分化的特征，對(duì)于鑒別診斷非常有利。

3.4 治療及預(yù)后目前，SNTCS尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，常用的方法是手術(shù)加術(shù)后放療。Misra等[4]報(bào)道86例SNTCS患者的生存率為56.5%，復(fù)發(fā)率為26.1%，轉(zhuǎn)移率為10.9%，復(fù)發(fā)且轉(zhuǎn)移的幾率為8.7%?！奥?lián)合治療”(手術(shù)+術(shù)后放療+化療)可能是較好的治療方法[12]。僅接受術(shù)后放療的患者，復(fù)發(fā)腫瘤中原始的小圓形細(xì)胞成分占比最大[7]；一部分患者接受聯(lián)合治療后，原始神經(jīng)外胚層成分呈廣泛的神經(jīng)成熟現(xiàn)象，而未分化的原始神經(jīng)外胚層成分，在化療后的標(biāo)本中完全消失，這也為化療能誘導(dǎo)神經(jīng)外胚層成分成熟的理論提供形態(tài)學(xué)依據(jù)[13]。本組10例患者，僅2例接受化療，且無(wú)患者接受“聯(lián)合治療”，所以無(wú)法確定SNTCS化療的有效性?；熓欠裼欣赟NTCS患者預(yù)后，仍需進(jìn)行深入分析。

綜上所述，SNTCS屬于罕見(jiàn)的、進(jìn)展迅速的惡性腫瘤，形態(tài)學(xué)和組織學(xué)均非常復(fù)雜，男性患者居多，好發(fā)年齡為50歲。由于SNTCS的臨床表現(xiàn)多樣性以及組織學(xué)形態(tài)的復(fù)雜性，該腫瘤易誤診。目前，手術(shù)切除輔以術(shù)后放療是常見(jiàn)的治療方法，當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)行化療，可能會(huì)提高患者的生存率。