(青島大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，山東 青島 266003)

隨著現(xiàn)代社會(huì)物質(zhì)條件提升，人類壽命逐漸延長(zhǎng)，到21世紀(jì)中葉發(fā)達(dá)國(guó)家27%人口將在65歲及以上，在日本和一些歐洲國(guó)家，老年人口比例將超過35%。在發(fā)展中國(guó)家，平均預(yù)期壽命也從40歲上升到60多歲[1]。老年人往往合并多種慢性疾病，2種或2種以上慢性病共同存在即稱為共病。共病可見于2/3的老年人[2]，尤其常見于65歲以上老年人[3]。個(gè)體疾病種類增多導(dǎo)致老年人同時(shí)服用藥物的種類及數(shù)量不斷增多，共病合并多重用藥逐漸成為常態(tài)。衰弱隨著年齡增長(zhǎng)普遍存在，表現(xiàn)為生理儲(chǔ)備能力與應(yīng)激能力的下降。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，85歲及以上人群25%～50%處于衰弱狀態(tài)，該人群跌倒、殘疾、長(zhǎng)期護(hù)理和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[4]。多重用藥與老年人不良事件也具有相關(guān)性，多項(xiàng)研究提示多重用藥與衰弱呈顯著聯(lián)系[5]。本文主要針對(duì)老年人群多重用藥與衰弱的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 老年人多重用藥

由于傳染病得到有效控制以及人口老齡化加重，慢性病患病率逐年遞增，占據(jù)了全球疾病負(fù)擔(dān)50%以上[6]，全球因慢性病死亡人數(shù)占近2/3[7]。多重用藥常見于65歲及以上的老年人，這個(gè)年齡組老年病人通常存在共病[8]。多重用藥的定義尚未統(tǒng)一，但大部分文獻(xiàn)定義為同時(shí)使用5種及以上藥物，同時(shí)使用10種及10種以上藥物則被定義為過度多重用藥[9-12]。但也有文獻(xiàn)指出，因?yàn)槟承┧幬锿瑫r(shí)包含2種或以上藥理活性成分，應(yīng)以其數(shù)量定義，否則可能低估服用5種以上藥物有效成分的人群數(shù)量，無(wú)法真實(shí)反映多重藥物治療的嚴(yán)重程度[13]。劉淼等[14]研究顯示，≥80歲老年人多重用藥患病率達(dá)64.8%，男性患病率高于女性，人均服藥數(shù)量為(7.5±4.4)種，老年人同時(shí)服用的藥物數(shù)量隨年齡增加呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。多重用藥可能與下列因素相關(guān)。①老年人器官功能衰退及脆弱性增加可導(dǎo)致多重用藥，并增加藥物不良反應(yīng)(ADR)[15]。FIELD等[16]研究顯示，養(yǎng)老院的老年人在服用5種以上藥物時(shí)更容易出現(xiàn)ADR。②老年人自主藥物治療現(xiàn)象嚴(yán)重，以非處方藥物為代表，此類藥物數(shù)量增加可導(dǎo)致多重用藥[15]。③處方級(jí)聯(lián)：最初由ROCHON等[17]于1995年提出，常發(fā)生于長(zhǎng)期使用多種藥物治療者。這種現(xiàn)象是指病人接受某一種藥物治療后，這種藥物引起了不良事件，導(dǎo)致以新的藥物處方處理這些不良事件。老年人多重用藥與ADR、藥物-藥物相互作用(DDIs)和潛在不適當(dāng)藥物(PIMs)的增加[18-19]以及尿失禁、認(rèn)知障礙等老年綜合征表現(xiàn)相關(guān)[8]。為改善多重用藥，相應(yīng)的評(píng)估工具用于檢測(cè)老年人不適當(dāng)用藥，包括藥物適宜性指數(shù)(MAI)、Beers標(biāo)準(zhǔn)、老年人潛在不適當(dāng)處方篩查工具(STOPP)/老年人處方遺漏篩查工具(START)標(biāo)準(zhǔn)[8]。自1991年以來(lái)，由美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)(AGS)制定的Beers標(biāo)準(zhǔn)分別于2003、2012、2015年更新；愛爾蘭的STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)于2008年發(fā)布首版，于2014年更新至第2版，其中包括PIMs(STOPP標(biāo)準(zhǔn))和PPOs(START標(biāo)準(zhǔn))。這些評(píng)估工具對(duì)于一般或者身患疾病、綜合征的老年人的不適當(dāng)藥物應(yīng)用起到了監(jiān)督作用，同時(shí)降低了不良事件的發(fā)生[20]。

2 老年人衰弱

FRIED等[21]于2001年提出了衰弱表型，但早在20世紀(jì)五六十年代，衰弱的概念已經(jīng)出現(xiàn)在老年醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)中[22]。衰弱是指老年人面對(duì)應(yīng)激時(shí)脆弱性增加及維持自身穩(wěn)態(tài)能力下降[4,23]，涉及神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)，容易產(chǎn)生跌倒、譫妄等不良事件，甚至增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)[4,21]。一項(xiàng)涉及社區(qū)754名70歲及以上老年人的前瞻性研究表明，其最常見的死亡原因是衰弱(27.9%)，遠(yuǎn)高于器官衰竭(21.4%)、癌癥(19.3%)和猝死(2.6%)[24]。另外有研究認(rèn)為衰弱也包括營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、肌肉力量、認(rèn)知功能、社會(huì)關(guān)系及支持等[25-26]。FRIED等[21]指出，衰弱是一種獨(dú)特的臨床綜合征，表現(xiàn)為不明原因體質(zhì)量下降、疲憊、虛弱(握力下降)、步態(tài)緩慢、體力活動(dòng)減少，滿足以上5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中3項(xiàng)及以上即可定義為衰弱，滿足1項(xiàng)或2項(xiàng)稱為衰弱前期(Pre-frailty)[27]。由于衰弱定義、納入標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)估量表不同，衰弱患病率差異較大。巴西一項(xiàng)采用埃德蒙頓虛弱量表進(jìn)行的橫斷面研究顯示，衰弱患病率為47.2%，女性高于男性，與年齡呈正相關(guān)性，與老年獨(dú)居、骨關(guān)節(jié)疾病史以及既往12個(gè)月曾有跌倒史等因素密切相關(guān)[28]。而2002年FRIED等[21]通過心血管健康研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，以衰弱表型為標(biāo)準(zhǔn)得出整體衰弱患病率為6.9%，但與前者相同的是，衰弱患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，而且多見于女性。多項(xiàng)研究提出衰弱的危險(xiǎn)因素與基因、環(huán)境、炎癥等相關(guān)，包括：①C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素(IL-6)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與衰老相關(guān)，炎癥通過氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等途徑導(dǎo)致衰弱發(fā)生[29-30]；②良好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不易發(fā)展為衰弱狀態(tài)[31]；③肌少癥與衰弱密切相關(guān)，可能因?yàn)樗鼈兡承┌l(fā)病機(jī)制相同，比如氧化應(yīng)激作用、骨骼肌氧化能力降低和線粒體功能障礙與肌少癥和衰弱的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[32]。越來(lái)越多的衰弱評(píng)估工具被應(yīng)用于量化衰弱程度，包括上述的FRIED標(biāo)準(zhǔn)，以及衰弱指數(shù)、埃德蒙頓衰弱量表、衰弱篩查量表、Tilburg衰弱評(píng)估量表、格羅寧根衰弱指標(biāo)(GFI)等。其中最常用的是基于FRIED表型的5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，這些評(píng)估工具能篩查出衰弱人群并及時(shí)干預(yù)，減少不良事件發(fā)生。

3 老年人多重用藥與衰弱

老年人多重用藥與衰弱導(dǎo)致不適當(dāng)藥物治療、跌倒、住院時(shí)間延長(zhǎng)等不良事件發(fā)生，越來(lái)越多的研究表明多重用藥與衰弱呈相關(guān)性。GNJIDIC等[33]發(fā)現(xiàn)與衰弱相關(guān)的藥物種類數(shù)量閾值為6.5種。另一項(xiàng)橫斷面研究表明，歐洲老年人衰弱相關(guān)的藥物種類數(shù)量閾值為6種[34]。其他研究表明，多重用藥或過度多重用藥(≥10種藥物)導(dǎo)致衰弱發(fā)病率或者患病率較高[11,35-36]。HASAN等[10]對(duì)馬來(lái)西亞65歲以上老年人進(jìn)行的研究表明，48%的研究對(duì)象與多重用藥相關(guān)，76%的研究對(duì)象處于衰弱狀態(tài)，GFI評(píng)分為6.4±3.6。該研究同時(shí)表明藥物數(shù)量與不適當(dāng)用藥、不適當(dāng)處方相關(guān)，并與GFI正相關(guān)。多項(xiàng)臨床研究表明，多重用藥與衰弱可能呈正相關(guān)[36-38]。

多重用藥與衰弱兩者相關(guān)性的因素總結(jié)有以下幾點(diǎn)。①多重用藥可導(dǎo)致衰弱定義中的臨床表現(xiàn)[11,39]。GNJIDIC等[11]隨訪社區(qū)≥70歲老年人2年后指出，衰弱老年人較健康老年人在基線水平更容易暴露于高風(fēng)險(xiǎn)處方(多重用藥及過度多重用藥)，即使調(diào)整如共病數(shù)量等協(xié)變量后，這些暴露于高風(fēng)險(xiǎn)處方的老年人隨訪2年后仍容易發(fā)生衰弱。他們推測(cè)藥物數(shù)量可能與體質(zhì)量減輕、營(yíng)養(yǎng)不良呈線性關(guān)系，而體質(zhì)量減低及營(yíng)養(yǎng)不良是衰弱的標(biāo)志。另外，膽堿酯酶抑制劑和滲透性瀉藥可能分別導(dǎo)致體質(zhì)量減低和肌肉無(wú)力[40-41]。②衰弱可能導(dǎo)致多重用藥。VOLAKLIS等[42]調(diào)整年齡、性別、BMI、疾病數(shù)量等因素后發(fā)現(xiàn)，老年人體力活動(dòng)下降增加多重用藥風(fēng)險(xiǎn)，而增加體力活動(dòng)則降低其風(fēng)險(xiǎn)。HUSSON等[43]也指出，體力活動(dòng)缺乏是多重用藥6個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。另外，SGANGA等[44]發(fā)現(xiàn)老年人步速及握力與多重用藥呈反比關(guān)系，即步速更快、握力更大者發(fā)生多重用藥的風(fēng)險(xiǎn)更小。定期鍛煉可以抵消生理功能的年齡相關(guān)性下降[45-46]，減少血小板聚集和凝血，增加纖維蛋白溶解[47]。在訓(xùn)練高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病及糖尿病病人時(shí)，運(yùn)動(dòng)減少了其治療的藥物數(shù)量[48]。③老年人被視作特殊人群，他們?cè)诙喾矫媾c年輕人大不相同，比如在共病、多重用藥、藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及面對(duì)ADR的脆弱性等方面[49]。多重用藥與ADR[37,50]、PIMs[11,36]、藥物不適當(dāng)處方[51]、依從性低[37]相關(guān)，這些都可能導(dǎo)致老年人發(fā)展為衰弱。其中多重用藥增加譫妄、跌倒等ADR的風(fēng)險(xiǎn)，常見的藥物包括抗血小板藥物、抗凝藥物、抗精神病藥物、利尿劑、NSAIDS等。多重用藥與藥物不良反應(yīng)OR比為1.21，與跌倒OR比為1.18。藥物負(fù)擔(dān)指數(shù)(DBI)是一種新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，它結(jié)合劑量反應(yīng)和累積效應(yīng)參數(shù)來(lái)衡量抗膽堿能藥和鎮(zhèn)靜藥的暴露程度。老年人DBI升高與功能受損明顯相關(guān)[11]，在衰弱老年人中DBI與跌倒風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。GNJIDIC等[11]發(fā)現(xiàn)，DBI與衰弱發(fā)展的OR比值在未調(diào)整年齡、教育程度、婚姻狀況以及共病數(shù)量時(shí)為3.19，調(diào)整上述因素后為2.14。另外他們指出，最易受到藥物不良反應(yīng)影響的個(gè)體更有可能接受高風(fēng)險(xiǎn)處方(多重用藥及過度多重用藥)，而高風(fēng)險(xiǎn)處方治療與2年隨訪后衰弱的發(fā)展相關(guān)。④處方級(jí)聯(lián)[17]與多重用藥相關(guān)，為了抵消初始藥物的副作用，新藥治療的出現(xiàn)導(dǎo)致了多重用藥[51]。這些級(jí)聯(lián)過程通常涉及整個(gè)藥物類別，包括多種藥物，常見于長(zhǎng)期使用多種藥物治療病人。當(dāng)出現(xiàn)新的癥狀時(shí)，錯(cuò)誤地尋找原因，忽略了藥物相關(guān)不良事件，從而啟動(dòng)一種新的但是不必要的藥物治療，最終影響老年病人的健康[17]，增加發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)。

老年人共病及多重用藥現(xiàn)象普遍，造成藥物不良反應(yīng)多發(fā)，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。多重用藥可能與老年人生理功能減退、處方級(jí)聯(lián)等相關(guān)，而衰弱可能與炎癥、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)，其病理生理機(jī)制以及衰弱增加藥物數(shù)量的潛在機(jī)制需要進(jìn)一步探索。另一方面，老年人群藥物吸收、分布、代謝及排泄功能具有特殊性，需要積極借助衰弱及藥物評(píng)估工具及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良事件，從而降低老年人跌倒、譫妄、住院時(shí)間延長(zhǎng)、死亡等風(fēng)險(xiǎn)。