(青島大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,山東 青島 266100)

隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，老年癡呆人數(shù)急劇增多，不但嚴(yán)重危害老年人身體健康，也給家庭和社會(huì)增加了沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。輕度認(rèn)知障礙(MCI)是癡呆前期的重要一環(huán)。目前，有關(guān)MCI的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，但是越來越多的證據(jù)表明，其發(fā)生、發(fā)展是遺傳和環(huán)境等多因素相互作用的結(jié)果。本文對(duì)MCI的相關(guān)影響因素進(jìn)行綜述，旨在為MCI的診斷和防治提供依據(jù)。

1 MCI概述

美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)在2018年對(duì)MCI指南進(jìn)行了更新，將MCI定義為：個(gè)體在日常生活工具活動(dòng)能力受損程度最小的情況下表現(xiàn)出的認(rèn)知損害[1]?！吨袊?guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》對(duì)MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①病人或知情者報(bào)告，或有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)認(rèn)知的損害；②存在一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知功能域損害的客觀證據(jù)(來自認(rèn)知測(cè)驗(yàn))；③復(fù)雜的工具性日常能力可以有輕微損害，但保持獨(dú)立的日常生活能力；④尚未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 MCI的危險(xiǎn)因素

研究表明，MCI與諸多因素相關(guān)，如生活方式、慢病因素、慢性炎癥、腸道微生態(tài)及遺傳因素等[2-84]。

2.1 生活方式對(duì)MCI的影響

2.1.1肥胖及飲食方式 HORIE等[2]發(fā)現(xiàn)，65歲以下的肥胖與癡呆事件呈正相關(guān)，65歲及以上人群則相反。而LEE等[3]探討飲食習(xí)慣和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與癡呆關(guān)系的全國(guó)性調(diào)查結(jié)果顯示，與正常BMI者(18 kg/m2

2.1.2受教育程度和壓力 高等教育是預(yù)防癡呆癥的一個(gè)保護(hù)性因素，這可能與健康意識(shí)的增強(qiáng)導(dǎo)致他們更早地進(jìn)行咨詢有關(guān)[6]。而另一項(xiàng)研究結(jié)果卻顯示，MCI病人的高職業(yè)成就是MCI進(jìn)展至癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，這可能與高職業(yè)成就承受更大的壓力有關(guān)，這與相關(guān)研究壓力使MCI事件風(fēng)險(xiǎn)增加的結(jié)論一致[8-9]。

2.1.3吸煙和飲酒 吸煙是認(rèn)知障礙的高危因素，吸煙可導(dǎo)致基底前腦的膽堿能輸入?yún)^(qū)域萎縮，增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[10]。法國(guó)一項(xiàng)全國(guó)性回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，乙醇是癡呆的危險(xiǎn)因素，特別是早發(fā)癡呆[11]。

2.1.4睡眠和聽力障礙 有關(guān)老年睡眠問題與MCI的相關(guān)研究近年來增多。其中快動(dòng)眼睡眠行為障礙(RBD)是一個(gè)重要因素，JOZWIAK等[12]研究顯示，患有RBD的帕金森病(PD)病人MCI診斷率是沒有RBD的PD病人的3倍。阻塞性睡眠呼吸暫停也可能是發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素[13]。不久前發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析也得出結(jié)論，年齡相關(guān)的聽力損失是認(rèn)知衰退的風(fēng)險(xiǎn)因素[14]。

2.1.5久坐和緩慢步態(tài) 久坐行為也與較差的認(rèn)知表現(xiàn)有關(guān)[15]，VANCAMPFORT等[16]就久坐行為與MCI的關(guān)系開展了一項(xiàng)橫跨6個(gè)國(guó)家、納入34 129名參與者的調(diào)查研究，結(jié)果表明，久坐不動(dòng)的生活方式可能是MCI的可調(diào)節(jié)危險(xiǎn)因素。DOI等[17]還發(fā)現(xiàn)，緩慢步態(tài)會(huì)增加MCI向癡呆進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.6性別及其他生活因素 DAVEY[18]發(fā)現(xiàn)，MCI和癡呆在女性中比在男性中更常見。最近的一項(xiàng)薈萃分析也得出相似結(jié)論[19]。諸多學(xué)者研究表明，高齡、受教育程度低、患糖尿病、患高血壓、患高脂血癥及吸煙史等生活因素對(duì)MCI的患病率具有明顯的影響[20-21]。

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)病變

老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性病變?nèi)缒X微血管病變及PD與MCI相關(guān)性研究較為多見。

2.2.1腦微血管疾病 腦灌注不足與認(rèn)知能力加速下降和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有明確關(guān)聯(lián)[22]，腦微血管病變會(huì)引起慢性腦低灌注并加速神經(jīng)退行性變化[23]，這可能是微血管損傷導(dǎo)致認(rèn)知障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。有學(xué)者將研究擴(kuò)展至外周動(dòng)脈，結(jié)果顯示動(dòng)脈硬化是癡呆的危險(xiǎn)因素。原因可能為：一方面動(dòng)脈硬化將主動(dòng)脈壓向遠(yuǎn)端血管傳遞，損害大腦和腎臟的微血管結(jié)構(gòu)[24]；另一方面動(dòng)脈硬化可能降低區(qū)域腦血流量[25]，繼而損傷腦組織及神經(jīng)細(xì)胞。

2.2.2PD PD也是伴隨衰老出現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，已有研究證明PD病人多數(shù)伴有認(rèn)知功能障礙。一項(xiàng)針對(duì)PD病人的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，10%的PD病人患有癡呆癥，另有57%的PD病人表現(xiàn)出認(rèn)知障礙[26-27]。BUCKLEY等[28]發(fā)現(xiàn)，主觀認(rèn)知衰退(SCD)也可能與MCI的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。梅奧診所最近一項(xiàng)研究也顯示SCD與MCI相關(guān)聯(lián)[29]。

2.2.3PD伴MCI 大多數(shù)PD伴有MCI，最新研究表明，高學(xué)歷是PD伴MCI的保護(hù)因素，衰老、嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)癥狀和高半胱氨酸血癥是PD伴MCI的危險(xiǎn)因素[30]。PD伴MCI與年齡增加、男性性別和較低的教育程度有關(guān)[31]，運(yùn)動(dòng)疾病的嚴(yán)重程度、運(yùn)動(dòng)僵化的表型[32]和代謝綜合征(MS)的并發(fā)癥[33]似乎也與PD的認(rèn)知能力下降有關(guān)。相反，在中年進(jìn)行更高水平的體育鍛煉，包括力量、有氧運(yùn)動(dòng)和平衡訓(xùn)練，與PD的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[34]。缺乏運(yùn)動(dòng)和MS也被認(rèn)為是PD的可能致病機(jī)制[35]。

2.3 精神疾病

抑郁與認(rèn)知障礙的聯(lián)系一直以來都是認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)因素的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁和MCI擁有共同的病理生理機(jī)制，包括伴有異常腫瘤壞死因子-α信號(hào)傳導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，以及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)的損傷等。這一發(fā)現(xiàn)支持了抑郁與MCI和癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的結(jié)論[36]。抑郁與前額區(qū)進(jìn)行性萎縮的相關(guān)性可能是促使MCI轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆的另一關(guān)鍵環(huán)節(jié)[37]。許多患有MCI的人同時(shí)患有焦慮癥，有研究結(jié)果表明，焦慮與認(rèn)知障礙和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[38]。譫妄與認(rèn)知功能下降也存在密切聯(lián)系，一項(xiàng)薈萃分析回顧了9項(xiàng)已發(fā)表的研究，其中有5項(xiàng)研究結(jié)果顯示譫妄與認(rèn)知功能下降相關(guān)[39]。

2.4 心臟病變

心血管疾病也是認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病(AD)發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。老年人的心血管疾病，例如心房顫動(dòng)(AF)、心力衰竭、動(dòng)脈硬化性心臟病等與MCI的發(fā)生和進(jìn)展密不可分。

2.4.1AF AF病人認(rèn)知障礙相關(guān)因素近來備受關(guān)注。一項(xiàng)包含6 432名參與者的研究結(jié)果表明，AF病人的MCI 患病率高于無(wú)AF病人[40]。黎計(jì)明等[41]研究表明，AF是認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果有助于確定心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化是在淀粉樣蛋白沉積之前發(fā)生還是同時(shí)發(fā)生的[42]。也有學(xué)者研究證明，低心臟指數(shù)與較低靜息顳葉腦血流量相關(guān)[43]，這為腦血流量與認(rèn)知障礙相關(guān)性提供了有力證據(jù)。

2.4.2心力衰竭 心力衰竭與認(rèn)知功能衰退也有密切關(guān)聯(lián)。WITT等[44]研究顯示，心力衰竭病人的癡呆和MCI患病率高于沒有心力衰竭者。ALONSO等[45]研究結(jié)果顯示，在沒有明顯心力衰竭的觀察者中，較高的N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平與MCI相關(guān)。

2.4.3動(dòng)脈硬化性心臟病 動(dòng)脈硬化會(huì)引起腦血管病變，老年人主動(dòng)脈硬化降低其腦血流量，增高腦血管反應(yīng)性[25]，導(dǎo)致腦組織供血供氧不足，使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷及退行性病變。近期研究表明，中年人的心血管風(fēng)險(xiǎn)與老年時(shí)較低的灰質(zhì)灌注顯著相關(guān)，這有力地說明了心血管健康狀況低下是癡呆癥的危險(xiǎn)因素[46]。

2.5 其他慢性疾病因素

2.5.1MS MS包括肥胖、葡萄糖耐受不良、高血壓和血脂異常等。越來越多的研究結(jié)果表明，MS會(huì)增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，并且與認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[47-49]，不僅如此，2型糖尿病病人的平衡功能和工作記憶功能也同時(shí)受損[50]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，低糖血癥可能導(dǎo)致部分糖尿病病人癡呆癥的高風(fēng)險(xiǎn)[51]。

2.5.2腎臟代謝 目前諸多學(xué)者對(duì)腎臟代謝與認(rèn)知障礙和癡呆進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，發(fā)現(xiàn)腎功能受損時(shí)，肌酐和尿素氮水平、腎小球?yàn)V過率(eGFR)及尿蛋白/肌酐比率等與認(rèn)知障礙相關(guān)[52-56]。有研究表明，腎功能受損的嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能受損有關(guān)[54]，eGFR越小，發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)越高[55]。

2.5.3血漿同型半胱氨酸、葉酸、維生素水平 有研究顯示，低水平的葉酸和維生素B以及升高的同型半胱氨酸水平與老年人的MCI和AD顯著相關(guān)[56-57]。最近一項(xiàng)為期6年的研究表明，較高的蛋氨酸與半胱氨酸之比可能對(duì)降低腦萎縮率和癡呆風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義[58]。

2.5.4腦與甲狀腺代謝指標(biāo) 據(jù)報(bào)道，AD病人的腦脊液和血漿中凝聚素水平升高，對(duì)此做進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，MCI病人血漿凝聚素水平升高會(huì)增加進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)[59]。有研究結(jié)果表明，甲狀腺功能與皮質(zhì)下缺血性血管病誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙有關(guān)[60]。在此之前已發(fā)現(xiàn)，較低的血清促甲狀腺激素水平與AD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[61]，血清游離三碘甲狀腺素水平與AD風(fēng)險(xiǎn)呈線性負(fù)相關(guān)[62]。

2.5.5ω-3脂肪酸與其他營(yíng)養(yǎng)因子 有研究結(jié)果顯示，ω-3脂肪酸指數(shù)與MCI的患病率呈負(fù)相關(guān)[63]。最近有研究結(jié)果也表明，ω-3脂肪酸、維生素、葉酸等可以降低MCI轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險(xiǎn)[64]。

2.5.6微量元素 有研究結(jié)果顯示，在MCI病人中鐵血清水平略微增加，而在AD病人中其水平突然下降[65]。以往認(rèn)為，癡呆病人的錳水平逐漸升高，鎂水平逐漸降低。然而有研究結(jié)果顯示，錳缺乏可能是AD的危險(xiǎn)因素[66]，低水平的血清磷與腦β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積相關(guān)[67]。有薈萃分析表明，AD病人血清銅水平顯著升高，血清鋅和鐵水平則顯著降低[68]。然而，微量元素與認(rèn)知障礙的定性及定量聯(lián)系還需要進(jìn)一步研究。

2.6 慢性炎癥和腸道微生態(tài)

2.6.1慢性炎癥因子 CESTARI等[69]研究顯示，AD病人血清白細(xì)胞介素(IL)-6水平較高。還有研究表明，高水平的IL-10和IL-12與淀粉樣蛋白沉積顯著相關(guān)[70]。也有研究顯示，在進(jìn)展為AD的MCI病人的腦脊液中Aβ水平顯著降低，而t-Tau、p-Tau和載脂蛋白Eε4(ApoE?4)等位基因頻率顯著升高[71]?？寡准?xì)胞因子TGF-β1對(duì)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)變性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[72]。

2.6.2腸道微生態(tài) 近年來，大量研究結(jié)果揭示了腸道微生態(tài)在衰老、認(rèn)知障礙和AD的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，AD可能在腸道中開始，并且與腸道微生態(tài)失衡密切相關(guān)[73]。其導(dǎo)致癡呆和AD的腦破壞機(jī)制可能包括以下3個(gè)方面：始于腸道的微生物組織生態(tài)失調(diào)、局部和全身炎癥的發(fā)展以及腸-腦軸的失調(diào)等[74]。

2.7 遺傳因素

2.7.1ApoE?4ApoEε4等位基因是AD中已知最強(qiáng)的常見遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，諸多研究結(jié)果表明，ApoEε4狀態(tài)可以預(yù)測(cè)老年人MCI或AD的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，并且這種風(fēng)險(xiǎn)隨年齡而變化[75-79]。除ApoEε4之外，COLLINS還發(fā)現(xiàn)葡糖腦苷脂酶和微管相關(guān)蛋白tau、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶與PD中癡呆的進(jìn)展也有關(guān)聯(lián)[80]。另有研究顯示，相對(duì)于正常老年人，MCI病人的血漿神經(jīng)元五聚蛋白1(NP1)水平升高[81]。

2.7.2其他因子 如IL、人白細(xì)胞抗原(HLA)、凝聚素等也可能與MCI有關(guān)。在一項(xiàng)研究中，IL-10基因啟動(dòng)子單倍型攜帶者遺忘型MCI受試者的腦功能迅速下降，表明IL-10基因啟動(dòng)子單倍型可能是遺忘型MCI發(fā)展的重要風(fēng)險(xiǎn)因子[82]。另一項(xiàng)研究也證明，高水平的IL-10和IL-12與淀粉樣蛋白沉積顯著相關(guān)[70]。STEELE等[83]的研究表明，HLA基因的變異增加了AD風(fēng)險(xiǎn)。另外有研究發(fā)現(xiàn)，凝聚素中的單核苷酸多態(tài)性是MCI向AD進(jìn)展的潛在標(biāo)志物[84]。

3 小結(jié)

綜上所述，諸多因素與MCI關(guān)系密切，各因素之間相互交叉、互為因果。MCI是癡呆的高危人群，具有高度進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)，癡呆與MCI的病因和危險(xiǎn)因素基本上是一致的。2018年中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙指南中指出，癡呆的病因包括年齡、性別、遺傳因素、家族史、心腦血管因素、生活因素、MS、教育水平等，還指出癡呆具有家族聚集性，這可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[85]。癡呆的早期發(fā)現(xiàn)并控制其可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)防MCI的發(fā)生、延緩其向癡呆的進(jìn)展及改善癡呆的預(yù)后意義重大。因此，在尋求更加具體、統(tǒng)一的診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，開展MCI相關(guān)危險(xiǎn)因素的防治研究也顯得尤為重要。