(中國人民解放軍海軍第971醫(yī)院內(nèi)分泌科,山東 青島 266071)

低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)是由于先天性或獲得性等多種病因?qū)е孪虑鹉X異常，生成促性腺激素(GnRH)和(或)垂體生成黃體生成素(LH)和(或)促卵泡刺激素(FSH)不足，阻礙正常的睪丸/卵巢分泌功能的一類疾病[1]。男女均可發(fā)病，男性發(fā)病率高于女性，男女之比約為5∶1[2]。HH按病因可分為特發(fā)性HH(IHH)和獲得性HH(AHH)。隨著鞍區(qū)CT及MRI檢查的發(fā)展普及，AHH病人多能找到明確的病因，主要包括下丘腦區(qū)及垂體區(qū)腫瘤、手術、放療損傷等，也可以是某些全身疾病在內(nèi)分泌系統(tǒng)的表現(xiàn)。目前，對IHH的臨床研究報道較多，但對AHH的研究甚少。為提高對AHH的認識，早期診斷和治療該病，現(xiàn)將我科收治的6例AHH病人的臨床資料報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

2010年1月—2019年7月，我科收治AHH住院病人共6例，男5例，女1例；發(fā)病年齡為23～49歲，中位發(fā)病年齡為36.3(25.4，47.2)歲；病程為1～30年，平均為10.2年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(22.3±11.5)kg/m2。AHH的病因：遺傳性血色病1例，顱咽管瘤術后3例，生長激素瘤術后1例，無功能垂體大腺瘤術后1例。

1.2 臨床表現(xiàn)

本組6例AHH病人，1例以性功能減退為首發(fā)癥狀，余5例均以視物模糊、視力下降為首發(fā)癥狀。其中1例起病時視力下降同時合并肢端肥大；1例反復腹瀉2年后出現(xiàn)視力下降至失明，垂體瘤切除術后2次復發(fā)，行伽馬刀放療后出現(xiàn)嗅覺喪失，并多次出現(xiàn)癲癇發(fā)作。1例男性病人第二性征發(fā)育不全，伴顏面部皮膚及手背色素沉著；余4例男性病人睪丸及第二性征發(fā)育正常。1例女性病人乳房及第二性征發(fā)育正常。6例病人均存在性功能減低和骨質(zhì)疏松癥，5例垂體和鞍區(qū)腫瘤術后病人均合并繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥和腎上腺功能減退癥，3例合并中樞性尿崩癥。

本組6例病人的性激素、GnRH水平均低于正常。其中1例病人生化指標明顯高于正常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)79 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)59 U/L，血清鐵48.2 μmol/L，鐵蛋白大于2 000 μg/L；GnRH興奮試驗和GnRH興奮延遲試驗結果提示垂體GnRH儲備不足；肝臟CT檢查示肝密度明顯增高(白肝)，提示早期肝硬化；肝臟MRI檢查顯示肝實質(zhì)與胰腺T1WI及T2WI呈彌漫性明顯低信號(黑肝)；肝臟穿刺活組織病理檢查(蘇木精-伊經(jīng)染色)示肝細胞內(nèi)彌漫性含鐵血黃素沉積，形態(tài)符合含鐵血黃素沉著癥(血色病)；基因檢測顯示HFE2基因(HJV基因)突變，1～4號外顯子雜合缺失，并且已經(jīng)過MLPA方法證實(表1)。診斷為遺傳性血色病(ⅡA型)。

表1 遺傳性血色病病人基因檢測結果

1.3 治療方法

遺傳性血色病病人自行限制含鐵食物的攝取，因地拉羅司及去鐵胺等鐵螯合劑青島地區(qū)未采購到，且病人拒絕行放血治療，給予口服十一酸睪酮替代及保肝藥物治療，3個月后病人第二性征和性功能有所好轉(zhuǎn)，復查性腺激素水平較前升高但仍低于正常。其余5例病人，3例行經(jīng)單鼻蝶竇占位切除術，2例行經(jīng)翼點入路顱咽管瘤切除術，其中1例垂體瘤復發(fā)行開顱手術。術后病理檢查示垂體瘤2例(無功能垂體大腺瘤和生長激素瘤各1例)，顱咽管瘤3例。該5例病人均于術后1～3個月行輔助放療，放療劑量(12～40) Gy/(4～6)周。病人術后或放療后均接受內(nèi)分泌治療。5例垂體和鞍區(qū)腫瘤病人因同時合并繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥和繼發(fā)性腎上腺功能減退癥，給予潑尼松和左甲狀腺素鈉替代治療。1例老年女性病人給予潑尼松治療后多次出現(xiàn)低鈉血癥，換用氫化可的松后低鈉血癥未再出現(xiàn)。5例男性病人均給予性激素替代治療(口服十一酸睪酮膠丸40～80 mg，每天1～2次)，性功能及肌力部分改善；老年女性病人考慮年齡因素，未行性激素替代治療。6例病人因存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，均給予補鈣和活性維生素D治療。

2 討 論

下丘腦、垂體、性腺共同構成的生殖調(diào)節(jié)系統(tǒng)是青春期啟動以及性腺分泌性激素的核心環(huán)節(jié)，所有威脅到下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)的病變均會造成性腺相關激素的合成和分泌障礙，導致性腺功能減退癥的發(fā)生。性腺功能減退癥病人的臨床特征主要表現(xiàn)為缺乏第二性征、性欲減退、生育功能障礙等。本文6例病人中，遺傳性血色病病人發(fā)病年齡較小，表現(xiàn)為類無睪體型，第二性征雖有發(fā)育，但發(fā)育不完全，生殖器發(fā)育也不完全，考慮垂體功能減退癥是隨鐵沉積累積效應逐漸發(fā)生的；其余病人發(fā)病年齡在28～49歲，年齡偏大，且合并多種垂體激素缺乏，考慮主要致病原因是垂體和鞍區(qū)腫瘤。

血色病又稱含鐵血黃素沉著癥，是一種罕見的遺傳性鐵代謝性疾病，病人腸道鐵吸收的不適當增加導致過量的鐵在實質(zhì)性細胞中沉積，最終導致組織損傷和多種器官功能受損。該病根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性血色病(PHC)又稱特發(fā)性或遺傳性血色病[3]，為常染色體遺傳性鐵代謝疾病[4-5]。其常見的臨床表現(xiàn)為心肌病、肝硬化、關節(jié)炎、皮膚色素沉著、內(nèi)分泌失調(diào)如糖尿病、HH、甲狀腺功能減退癥等[6-9]。PHC根據(jù)基因突變位點及表型的不同，可分為Ⅰ型(HFE)[10]、ⅡA型(HJV)、ⅡB型(HAMP)、Ⅲ型(TFR2)和Ⅳ型(SLC40A1)[11]。Ⅰ～Ⅲ型均為常染色體隱性遺傳，Ⅳ型為常染色體顯性遺傳[12-13]。Ⅱ型遺傳性血色病又稱青少年型遺傳性血色病，是PHC中最嚴重的類型，一般在30歲前發(fā)病[14]。ⅡA型是最常見的PHC類型，其最常見的臨床表現(xiàn)是性腺功能低下，其次是鐵超負荷心肌病(最常見的死亡原因)和肝硬化[15-16]。性腺功能減退癥在兩性中均可發(fā)生，并可能早于其他臨床癥狀出現(xiàn)。其臨床表現(xiàn)包括性欲減退、陽痿、閉經(jīng)、睪丸萎縮、男性乳房發(fā)育和體毛稀少等，上述改變的原因主要是鐵沉積損害下丘腦-垂體功能所致的GnRH產(chǎn)生減少；腎上腺功能不全、甲狀腺功能減退癥和甲狀旁腺功能減退癥少見[17]。HH是血色病的一種重要的并發(fā)癥[18]，而血色病其他垂體軸功能通常正常，表明鐵對促性腺細胞有親和力[19-22]。PEDERSEN-BJERGAARD等[23]對血色病病人垂體功能的綜述表明，GnRH缺乏伴臨床性腺功能減退癥的患病率為46%；除此之外，他們還報道了其他軸的功能減退，如生長激素缺乏占受試者的15%，泌乳素缺乏占8%，促甲狀腺素缺乏占4%，促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏占1.5%，泌乳素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素的缺乏通常與性腺功能減退或生長激素缺乏同時存在。本文遺傳性血色病病人主要表現(xiàn)為單純性HH，其他垂體軸無累及。另外，該病人還表現(xiàn)為肝硬化、糖代謝異常、皮膚色素沉著等。肝臟的CT和MRI檢查分別呈現(xiàn)“白肝”和“黑肝”的特異性表現(xiàn)，同時垂體MRI檢查表現(xiàn)為T2WI信號明顯減低，此為鐵沉積在MRI的T2WI上的特異性表現(xiàn)[24]，為臨床醫(yī)生識別血色病提供了途徑。血色病導致的HH除治療原發(fā)病外，同時應給予性激素替代治療，改善糖脂代謝、肌肉力量及性功能。有生育要求時可聯(lián)合HCG+HMG生精治療，以提高病人的生活質(zhì)量。

本文其余5例均為垂體和鞍區(qū)腫瘤術后病人。垂體和鞍區(qū)腫瘤為神經(jīng)科臨床常見的腫瘤，多數(shù)需行手術治療。目前除極少數(shù)病人需要開顱手術切除腫瘤外，絕大多數(shù)病人的垂體和鞍區(qū)腫瘤可采用經(jīng)鼻蝶入路手術切除[25-28]。上述方法在切除腫瘤、改善生化指標、緩解原發(fā)癥狀及減少并發(fā)癥等方面均表現(xiàn)出積極的效果[29-30]。手術治療后的急性嚴重并發(fā)癥如顱內(nèi)感染、腦脊液鼻漏、視神經(jīng)損傷、癲癇等多能及時發(fā)現(xiàn)并處理，但下丘腦-垂體損傷導致的內(nèi)分泌激素異常以及由此帶來的一系列潛在的臨床異常起病較隱匿，癥狀不典型，容易被忽略。垂體和鞍區(qū)腫瘤術后及放療后可并發(fā)下丘腦-垂體損傷，損傷多導致垂體前葉功能減退，同時合并垂體后葉減退癥者少[31]。垂體后葉損傷引起的尿崩癥通常在術后會恢復，小部分發(fā)展為永久性尿崩癥(常見于術中垂體柄斷裂或垂體柄腫瘤病人)。本文3例病人術后出現(xiàn)中樞性尿崩癥。其中1例病人考慮為暫時性尿崩癥，可能因術中牽拉、刮碰垂體柄及垂體后葉導致釋放抗利尿激素的神經(jīng)元暫時功能障礙引起。當釋放抗利尿激素的神經(jīng)元功能恢復時，短暫性尿崩癥通常會消失[32]。在垂體前葉功能減退時，HH發(fā)生較早，但由于起病癥狀隱匿不典型，因此就診時間偏晚。此5例病人均以視力下降就診，前期性腺功能減退癥狀未在意或者漏診，提示內(nèi)分泌科醫(yī)生和泌尿男科醫(yī)生需充分重視HH的癥狀，減少誤診、漏診。此5例病人均同時合并繼發(fā)性腎上腺功能減退癥、繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥，給予相應靶腺激素替代治療，改善了病人的性功能和糖脂代謝水平，提高了病人的生活質(zhì)量。

綜上所述，隨著基因檢測和CT、MRI等影像學診療技術的進步，AHH的檢出率逐年提高；需要盡早找出導致HH的病因，早診斷并積極治療原發(fā)病，同時制定個體化靶腺激素替代治療方案，提高病人的生活質(zhì)量。