(青島大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,山東 青島 266003)

冠狀動(dòng)脈慢血流(CSF)是指行冠狀動(dòng)脈造影(CAG)時(shí)，造影劑在血管內(nèi)腔相對(duì)正常的冠狀動(dòng)脈內(nèi)充盈及排空延遲[1-2]。盡管CSF被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)近50年了，但其病理生理機(jī)制和臨床意義仍不清楚[3-4]。多項(xiàng)研究表明，CSF與心肌缺血有關(guān)，包括心絞痛、心肌梗死和室性心律失常等，并且有研究顯示84%的CSF病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)性胸痛[2,5-6]。另外，一些研究也對(duì)CSF病人的臨床特征進(jìn)行了研究，結(jié)果表明性別、年齡、肥胖與CSF密切相關(guān)[7]。但目前國(guó)內(nèi)外仍然缺乏關(guān)于CSF長(zhǎng)期預(yù)后的全面研究。為了能更準(zhǔn)確地了解CSF病人的預(yù)后情況，本研究首次進(jìn)行了CSF病人與正常冠狀動(dòng)脈血流(NCF)病人的比較分析?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2010年1月—2015年1月，因胸痛在青島大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(CAG)檢查的病人共14 630例。嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，選取550例病人作為研究對(duì)象，其中CSF組174例，NCF組 376例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①CSF組病人符合CSF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②病人及其家屬同意進(jìn)行隨訪(fǎng)；③NCF指CAG中所有冠狀動(dòng)脈及其分支管腔內(nèi)無(wú)狹窄、無(wú)鈣化斑塊，血流正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CAG結(jié)果存在任意一條冠狀動(dòng)脈有≥40%的狹窄，有心肌梗死、心肌橋、心肌病、心肌炎、心臟瓣膜病、心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)、心力衰竭(左心室射血分?jǐn)?shù)<55%)、卒中、嚴(yán)重臟器功能不全、結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤病史者；②病人或家屬不同意參加隨訪(fǎng)；③有血運(yùn)重建史，如曾行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：QYFY WZLL 2019-04-14)，所有參與研究者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1收集資料 通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院的病歷數(shù)據(jù)庫(kù)收集病人的以下資料：性別，年齡，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，當(dāng)前使用的藥物(包括降壓藥、降脂藥等)，是否有高血壓或糖尿病，吸煙狀況(分為主動(dòng)吸煙和從未吸煙)，血清尿酸(UA)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)和總膽固醇(TC)等水平。

1.2.2CAG 所有病人入院后完善相關(guān)輔助檢查，由相應(yīng)主管醫(yī)師評(píng)估病情，在排除造影禁忌證之后，擇期在青島大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科導(dǎo)管室進(jìn)行CAG。造影設(shè)備均采用美國(guó)GE公司的Innovation 3100數(shù)字化平板DSA系統(tǒng)。通過(guò)橈動(dòng)脈入路(首選)或股動(dòng)脈入路采用Judkins進(jìn)行CAG。左前降支(LAD)和左回旋支(LCX)分析應(yīng)用右前斜30°和足位30°的投影，右冠狀動(dòng)脈(RCA)分析應(yīng)用左前斜位20°和頭位20°的投影。CAG結(jié)果由3位在心血管介入治療方面有豐富經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師及以上職稱(chēng)的專(zhuān)家進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，取至少2位專(zhuān)家意見(jiàn)一致的CAG數(shù)據(jù)納入研究。最后根據(jù)GIBSON等[9]的研究以及目前國(guó)際公認(rèn)的CSF定義[2]來(lái)篩選最終納入研究的造影數(shù)據(jù)。

1.2.3臨床隨訪(fǎng) 有關(guān)兩組病人心血管疾病危險(xiǎn)因素和生存率的所有后續(xù)信息數(shù)據(jù)是通過(guò)研究人員對(duì)病人或其親屬進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)獲取的。中位隨訪(fǎng)時(shí)間和最大隨訪(fǎng)時(shí)間分別為4.0年和9.0年(四分位間距為3.0～6.0年)。隨訪(fǎng)內(nèi)容包括：病人的胸痛是否緩解或加重；出院后是否有不適癥狀；是否終止服用特定藥物(藥物名稱(chēng)、劑型、劑量、服藥頻率)；病人的吸煙狀況；是否再次做過(guò)CAG檢查；是否發(fā)生死亡；是否發(fā)生心腦血管事件，如果發(fā)生，記錄發(fā)病情況及發(fā)病時(shí)間。所獲信息的質(zhì)量均由心血管內(nèi)科專(zhuān)家進(jìn)行評(píng)估。以主要不良心腦血管事件(MACCE)為終點(diǎn)事件，MACCE包括心源性死亡、心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療、出院后≥6個(gè)月出現(xiàn)的新發(fā)心律失常(短暫或連續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)及Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯)、卒中和心力衰竭(左心室射血分?jǐn)?shù)<55%)等。生存分析的時(shí)間范圍為從行CAG到發(fā)生第一次事件的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線(xiàn)資料特征比較

與NCF組相比，CSF組中的男性病人顯著多于女性病人(χ2=26.962，P<0.01)；CSF組病人中吸煙、服用尼可地爾者的比例以及BMI和血清UA水平高于NCF組(χ2=22.001、9.345，t=2.193、1.999，P<0.05)，血清TC和LDL-C水平低于NCF組(t=2.539、2.374，P<0.05)。兩組病人的年齡，是否有高血壓、糖尿病，是否服用降壓藥、降脂藥、鈣離子阻滯劑、β受體阻滯劑以及血清TG、HDL-C水平等差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 CSF與MACCE的相關(guān)性

CSF組發(fā)生MACCE共9例，其中心源性死亡3例，心肌梗死2例，卒中2例，心房顫動(dòng)1例，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療1例；NCF組發(fā)生MACCE共4例，其中卒中2例，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療1例，心力衰竭1例。Kaplan-Meier分析顯示，CSF組病人的MACCE發(fā)生率高于NCF組，無(wú)MACCE生存率低于NCF組(χ2=11.529，P<0.01)。見(jiàn)圖1。通過(guò)多變量調(diào)整的Cox回歸模型分析NCF組和CSF組病人發(fā)生MACCE的危險(xiǎn)比(HR)，結(jié)果顯示，在校正了性別、BMI、吸煙狀況、是否服用尼可地爾以及血清TC、LDL-C和UA水平等相關(guān)因素之后，與NCF組相比較，CSF組病人發(fā)生MACCE的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR=5.89，95%CI=1.70～20.43，P<0.01)。

表1 兩組病人基線(xiàn)資料特征的比較

與NCF組比較,*χ2=9.345～26.962,#t=1.999～2.539，P<0.05。

2.3 胸痛及心前區(qū)不適

在出院后的隨訪(fǎng)中，CSF組有39例(22.4%)病人、NCF組有47例(12.5%)病人仍存在持續(xù)或間歇性胸痛或心前區(qū)不適，CSF組胸痛病人的比例顯著高于NCF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.863，P<0.01)。

3 討 論

近年的研究表明，CSF病人發(fā)生MACCE的種類(lèi)繁多，而且CSF的臨床表現(xiàn)差異較大，除典型的心絞痛、ST段抬高或非ST段抬高型心肌梗死以及持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速外，還與某些無(wú)法解釋的心前區(qū)不適有關(guān)[10-12]。有研究表明，CSF與一些心律失常甚至惡性心律失常有關(guān)[5,13-14]。例如，AMASYALI等[15]報(bào)道了1例20歲的CSF男性病人發(fā)生心室顫動(dòng)并突然死亡，該男性除了有吸煙史外，沒(méi)有任何其他缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素。有研究顯示，由于CSF導(dǎo)致QT間期變短，病人的死亡可能與室性心律失常有關(guān)[16-17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，CSF病人的腦血流速度明顯降低，這或許是CSF引發(fā)卒中的原因之一[18]。FRAGASSO等[19]對(duì)5例CSF病人進(jìn)行了(14±2)年的隨訪(fǎng),這些病人單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)顯示出心肌功能不全。近年來(lái)的另一項(xiàng)研究采用斑點(diǎn)跟蹤超聲心動(dòng)圖(STE)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明，CSF導(dǎo)致左心室心肌變形參數(shù)的顯著改變，這些改變暗示了亞臨床的左心室功能障礙，或許這是最終導(dǎo)致CSF病人發(fā)生心功能不全甚至心源性死亡的原因[20]。

為了更好地與心臟綜合征X相區(qū)分，CSF也被稱(chēng)為心臟綜合征Y[21]，這或許可以提示其在微血管病變方面的發(fā)病機(jī)制。本研究選取CAG結(jié)果顯示冠狀動(dòng)脈“正?！钡牟∪俗鳛閷?duì)照組，但從嚴(yán)格意義上來(lái)講，對(duì)照組的NCF病人并不是真正的正常冠狀動(dòng)脈人群，因?yàn)闆](méi)有心血管疾病癥狀的健康人很少接受CAG。所以，本研究對(duì)照組中一部分人應(yīng)該屬于心臟綜合征X。最近的一項(xiàng)大規(guī)模研究結(jié)果顯示，與健康參考人群相比較，穩(wěn)定型心絞痛和冠狀動(dòng)脈正常的病人發(fā)生MACCE(心源性死亡、心肌梗死住院、心力衰竭和卒中等)的風(fēng)險(xiǎn)增加52%[22]。故我們認(rèn)為，與無(wú)缺血性心臟病的健康參考人群相比，CSF病人的MACCE發(fā)生率可能更高。

本文Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果表明，與NCF組病人相比，即使校正了傳統(tǒng)的心臟病危險(xiǎn)因素，CSF組病人的MACCE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)依舊增加；且CSF組出院后仍有胸痛及心前區(qū)不適的病人的比例顯著高于NCF組，這些都提示CSF病人預(yù)后不佳。隨著心血管介入檢查的普及，診斷為CSF的病人也與日俱增，但CSF病人的預(yù)后并不像之前大家認(rèn)為的那樣良好。反復(fù)發(fā)生的胸痛和心前區(qū)不適不僅增加了病人的焦慮情緒，而且也增加了病人的住院率和經(jīng)濟(jì)壓力，這些都嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量。故早期預(yù)防和治療CSF對(duì)改善病人預(yù)后及提高生活質(zhì)量具有重要的意義。

全世界對(duì)CSF的治療目前尚無(wú)共識(shí)，并且在具體的病理生理機(jī)制、診斷和管理等方面仍然存在爭(zhēng)議[23]。近年的研究表明，CSF可能是多種病理機(jī)制共同作用的結(jié)果：CSF是一種微血管疾病[24-27]，或者是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段[28-30]，又或者是因?yàn)閮?nèi)皮功能受損和炎癥反應(yīng)[31-33]或血小板功能障礙[34-35]所致。以上這些可能的機(jī)制都表明，CSF與心肌缺血和動(dòng)脈硬化密切相關(guān)，這或許可以初步解釋本研究中CSF病人發(fā)生MACCE的風(fēng)險(xiǎn)增加、預(yù)后不良。

到目前為止，世界上還沒(méi)有任何關(guān)于CSF的多中心長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究，相比于之前的其他研究，本研究樣本量較大、隨訪(fǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，并且合理設(shè)計(jì)了對(duì)照組人群，同時(shí)極為嚴(yán)格地制定了納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，這些都使本研究結(jié)果更加精確和可信。但本研究也存在一些局限性：首先，本研究屬于單中心的小型研究，樣本選擇僅限于在青島地區(qū)就診的個(gè)體人群，而不同的地理區(qū)域心腦血管病的發(fā)生率可能存在差異；其次，本研究是回顧性研究，缺乏對(duì)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)和局部缺血的具體評(píng)估。將來(lái)尚需要更大樣本量的多中心、前瞻性設(shè)計(jì)研究，以進(jìn)一步明確CSF發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制，從而更好地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理分層，并制定相應(yīng)診療策略，以最大限度地降低CSF病人的MACCE發(fā)生率，改善預(yù)后。