劉艷霞

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是臨床上常見的神經(jīng)退行性變，多發(fā)生于中老年人，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)可能與中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性、死亡、紋狀體多巴胺含量減少有關(guān)［1］。PD臨床表現(xiàn)為肌強(qiáng)直、行動(dòng)遲緩、靜止性震顫、情感障礙等，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生存質(zhì)量。

鹽酸普拉克索作為一種新型的多巴胺受體激動(dòng)劑，可與多巴胺D2、D3受體選擇性結(jié)合，發(fā)揮直接性刺激作用，有利于保護(hù)多巴胺細(xì)胞與非多巴胺細(xì)胞免受MPP+誘導(dǎo)作用，進(jìn)而緩解帕金森病相關(guān)運(yùn)動(dòng)癥狀［3］。多巴絲肼是目前臨床常用的PD治療藥物，可在一定程度上緩解癥狀，但長(zhǎng)期用藥可能引起精神障礙、開關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥等不良反應(yīng)［2］。鹽酸普拉克索與多巴絲肼聯(lián)合應(yīng)用是否能起到協(xié)同增效的作用值得深入探索。該文旨在探討鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療PD的臨床效果及安全性，現(xiàn)結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取筆者所在醫(yī)院2016年3月—2017年8月收治的80例PD患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組40例。試驗(yàn)組：男22 例，女 18 例；年齡 60～85 歲，平均（74.1±8.4）歲；按照H＆Y分期：中期29例、晚期11例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（21.8±2.2） kg/m2。 對(duì)照組：男 25 例，女15 例；年齡 60～85 歲，平均（75.0±9.1）歲；按照 H＆Y分期：中期 32 例、晚期 18 例；BMI為（22.0±2.0）kg/m2。 兩組患者在年齡、性別、BMI、H＆Y分期等一般資料上無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。該研究且經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究均經(jīng)患者或家屬同意并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 具體包括：（1）PD患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考 《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn) （2016版）》［4］；（2）H＆Y 分期屬于中期、晚期；（3）年齡≥60 歲；（4）該研究獲得研究對(duì)象、醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除以下疾?。海?）腦卒中病史；（2）重大開顱手術(shù)、創(chuàng)傷；（3）甲狀腺疾?。唬?）惡性腫瘤；（5）精神疾病、認(rèn)知功能障礙；（6）合并其他系統(tǒng)的重大疾病。

1.2 治療方法 （1）試驗(yàn)組：采用鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療，口服多巴絲肼（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H10930198）0.25～0.75 g/d，根據(jù)病情和耐受程度調(diào)整劑量。鹽酸普拉克索片（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110355），初始劑量為 0.125 mg/次，3 次/d；根據(jù)患者病情調(diào)整劑量至0.5 mg/次，3次/d。（2）對(duì)照組：僅給予多巴絲肼治療，口服多巴絲肼0.25～0.75 g/d，根據(jù)病情和耐受程度調(diào)整劑量。兩組均治療12周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）抗氧化系統(tǒng)酶和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 （BDNF）測(cè)定：包括血清超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX），分別于治療前、治療12周后抽取患者空腹靜脈血，3000r/min離心分離血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清 SOD、CAT、GPX、BDNF水平。檢測(cè)儀器為全自動(dòng)酶標(biāo)儀（型號(hào)：ELX800，美國(guó)伯騰公司），試劑盒購自南京建成生物工程研究所，批號(hào)分別為 150512、150603、150411、150425。嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。（2）臨床療效：臨床療效根據(jù)帕金森統(tǒng)一評(píng)分量表（UPDRS）［5］進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體如下：①基本治愈：UPDRS評(píng)分下降率≥50%；②顯效：20%≤UPDRS評(píng)分下降率＜50%；③無效：UPDRS評(píng)分下降率＜1%；④有效：1%≤UPDRS評(píng)分下降率＜20%。

UPDRS分為四類：（1）UPDRSⅠ評(píng)分主要評(píng)價(jià)患者的精神情感及行為；（2）UPDRSⅡ評(píng)分主要評(píng)價(jià)患者的日常生活活動(dòng)能力；（3）UPDRSⅢ評(píng)分及UPDRSⅣ評(píng)分主要評(píng)價(jià)患者的運(yùn)動(dòng)功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0版本統(tǒng)計(jì)，計(jì)量數(shù)據(jù)表述采用（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)法；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的血清抗氧化酶及BDNF水平比較治療前，兩組患者的血清 SOD、CAT、GPX、BDNF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者的血清SOD、CAT、GPX、BDNF水平均高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者的UPDRS評(píng)分比較 治療前，兩組患者的各項(xiàng)UPDRS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者的各項(xiàng)UPDRS評(píng)分均低于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者的臨床療效比較 治療12周后，試驗(yàn)組患者的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組 （Z=2.474，P＜0.05）。 見表 3。

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療過程中，試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率1.25%與對(duì)照組的7.50%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.159，P＜0.05）。見表4。

表1 兩組患者的血清抗氧化酶及BDNF水平比較（）

表1 兩組患者的血清抗氧化酶及BDNF水平比較（）

組別 n SOD（U/ml） CAT（U/ml） GPX（U/ml） BDNF（ng/ml）治療前 治療前 治療前 治療前 治療后試驗(yàn)組 40 67.5±9.2 65.9±11.0 19.6±6.2 10.06±1.85 13.29±1.77對(duì)照組 40 70.2±8.5 68.1±12.4 21.8±7.0 10.28±1.70 12.21±1.96 t值 - -1.363 -0.839 -1.488 -0.503 2.395 P值 - 0.177 0.404 0.141 0.616 0.019治療后93.8±10.0 86.3±9.5 3.439 0.001治療后98.3±15.7 89.5±14.5 2.604 0.011治療后31.8±7.4 26.5±7.9 3.097 0.003

表2 兩組患者的UPDRS評(píng)分比較（）

表2 兩組患者的UPDRS評(píng)分比較（）

組別 n UPDRSⅠ評(píng)分 UPDRSⅡ評(píng)分 UPDRSⅢ評(píng)分 UPDRSⅣ評(píng)分治療前 治療前 治療前 治療前 治療后試驗(yàn)組 40 4.53±0.96 22.6±3.8 27.5±3.8 2.62±0.66 1.38±0.50對(duì)照組 40 4.40±1.20 21.3±4.0 26.2±4.0 2.55±0.70 1.70±0.58 t值 - 0.535 1.490 1.490 0.460 -2.643 P值 - 0.594 0.140 0.140 0.647 0.010治療后2.20±0.78 2.87±0.85-3.673 0.000治療后14.2±2.0 17.0±2.5-5.531 0.000治療后17.6±2.8 19.8±3.1-3.331 0.001

表3 兩組患者的臨床療效比較［例（%）］

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

帕金森病以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、死亡為主要病理改變，可引起紋狀體多巴胺含量驟降，早期癥狀隱匿，病情進(jìn)展至嚴(yán)重階段時(shí)才出現(xiàn)靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等典型帕金森病癥狀，同時(shí)可出現(xiàn)情緒異常、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。帕金森病多發(fā)生于中老年人群，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，65歲以上的老年人帕金森病的發(fā)病率在1%以上［6］。隨著社會(huì)人口老齡化進(jìn)程，帕金森病的發(fā)病率逐年升高，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。目前臨床對(duì)于帕金森病尚無根治的方法，多以補(bǔ)充外源性多巴胺來控制運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀，延緩病程進(jìn)展［7］。

多巴絲肼是一種多巴胺替代藥物，為左旋多巴和芐絲肼的復(fù)方制劑，在帕金森病的治療中應(yīng)用較多。多巴絲肼可補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺含量，增加多巴胺受體興奮性，同時(shí)可清除自由基，保護(hù)多巴胺神經(jīng)［8］。但在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用多巴絲肼可降低機(jī)體多巴胺調(diào)節(jié)能力，還可能引起精神障礙、開關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥等不良反應(yīng)［9］。

鹽酸普拉克索是一種人工合成的氨苯噻唑衍生物，屬于多巴胺受體激動(dòng)劑，對(duì)內(nèi)源性多巴胺作用無依賴，可選擇性結(jié)合多巴胺D2、D3受體，通過減少M(fèi)MP和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而保護(hù)多巴胺細(xì)胞，并可抑制醌基生成，使帕金森病相關(guān)運(yùn)動(dòng)癥狀得以改善，同時(shí)還可緩解帕金森病患者的精神癥狀［10］。該研究中采用鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療者治療12周后的臨床療效優(yōu)于單用多巴絲肼治療者；UPDRSⅠ評(píng)分、UPDRSⅡ評(píng)分、UPDRSⅢ評(píng)分、UPDRSⅣ評(píng)分均低于單用多巴絲肼治療者。這一結(jié)果提示，采用鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療帕金森病的效果更好，更有助于減輕帕金森病患者精神情感及行為、日常生活活動(dòng)能力、運(yùn)動(dòng)功能。這是由于鹽酸普拉克索與多巴絲肼治療帕金森病的作用機(jī)制不同，使多巴絲肼治療時(shí)由于黑質(zhì)紋狀體內(nèi)多巴脫羧酶活性降低而導(dǎo)致外源性左旋多巴受無法轉(zhuǎn)化為多巴胺的缺陷得到彌補(bǔ)，進(jìn)而起到協(xié)同增效的作用，對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善效果均較好。

有研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激狀態(tài)下可激活巨噬細(xì)胞而損傷神經(jīng)元，小膠質(zhì)細(xì)胞激活可直接損傷多巴胺能神經(jīng)元，并抑制興奮性氨基酸的再攝取，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生興奮性毒性［11］。帕金森病患者機(jī)體存在著氧自由基清除障礙，過量的氧自由基可引起神經(jīng)細(xì)胞損害，這可能是帕金森病的發(fā)病機(jī)制之一［12］。 SOD、CAT、GPX 均為機(jī)體的抗氧化酶，可有效阻止氧自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害［13］。BDNF是廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種多肽激素，對(duì)神經(jīng)元的存活、分化、生長(zhǎng)發(fā)育起到重要作用［14］，尤其在損傷后神經(jīng)元的修復(fù)中作用顯著，有助于保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元［15］。有研究認(rèn)為，BDNF可調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上鈣離子通道蛋白的表達(dá)而維持細(xì)胞內(nèi)鈣的穩(wěn)態(tài)，通過提高細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶活性抗自由基損傷［16］。該研究中采用鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療者治療后的血清 SOD、CAT、GPX、BDNF 水平均高于單用多巴絲肼治療者。這一結(jié)果提示，采用鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療帕金森病可能是通過改善機(jī)體抗氧化酶系統(tǒng)功能、增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子活性而發(fā)揮治療效果。

該研究中兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果提示，采用鹽酸普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療帕金森病并未明顯增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好。

綜上所述，鹽酸普拉克索治療帕金森病有利于改善患者的抗氧化酶系統(tǒng)功能及BDNF水平，同時(shí)改善患者的運(yùn)動(dòng)功能。