秦萬里 曲劍華 陳維文 陳碩

摘要 目的：評價涼血除濕解毒法治療尋常型銀屑病的有效性與安全性。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Wiley、Ovid、Clinical Trials.gov、ChiCTR、中文期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫及SIGLE灰色文獻數據庫。檢索建庫至2019年3月關于涼血解毒法治療尋常型銀屑病的隨機對照研究，依據Cochrane手冊規(guī)定方法依次對文獻進行篩選、數據提取和質量評價，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果：最終共納入10篇文獻，789例尋常型銀屑病患者，2篇為低偏倚文章，其余偏倚風險不確定。Meta分析結果顯示涼血除濕解毒法可有效提高尋常型銀屑病的臨床有效率（OR=4.84，95%CI=3.09，7.56），降低PASI評分（MD=-2.81，95%CI=-3.98，-1.65）、DLQI評分（MD=-2.66，95%CI=-4.77，-0.55），減少不良反應發(fā)生（OR=0.51，95%CI=0.09，2.84）。結論：目前證據支持涼血除濕解毒法可提高尋常型銀屑病的臨床療效，改善患者的生命質量，且安全性較好。

關鍵詞 尋常型銀屑病;涼血除濕解毒;隨機對照;系統評價;Meta分析

Safety and Effectiveness of the Method of Cooling Blood Dehumidification and Detoxification on Psoriasis Vulgaris：a Systematic Review and Meta-analysis

QIN Wanli1，2，QU Jianhua2，CHEN Weiwen2，CHEN Shuo3

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China; 3 Beijing Gulou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100009，China）

Abstract Objective：To evaluate of the effectiveness and safety of the method of cooling blood dehumidification and detoxification in the treatment of psoriasis.Methods：Computer search of Cochrane Library，PubMed，Wiley，Ovid，Clinical Trials.gov，ChiCTR，Chinese Journal Full-text Database（CNKI），Chinese Science and Technology Journal Database（VIP），Chinese Biomedical Literature Database（CBM），Wanfang Database and SIGLE Gray Literature database were retrieved by computer.Randomized controlled studies on the treatment of psoriasis vulgaris with the method of cooling blood and detoxification were searched so far.According to the method specified in the Cochrane Handbook，the literature was screened，data extracted，and quality evaluated，and the RevMan5.3 software was used for meta-analysis.Results：In the end，a total of 10 literature were included，789 patients with psoriasis vulgaris，and 2 were with low-biased papers.The risk of other bias was uncertain.Meta-analysis showed that the method of cooling blood dehumidification and detoxification treatment of psoriasis vulgaris can effectively improve clinical effective rate[OR=4.91，95%CI（3.15，7.67）]，decrease PASI score[MD=-3.02，95%CI（-3.54，-2.50）]，DLQI[score MD=-2.79，95%CI（-3.86，-1.71）]and the incident of adverse reactions.Conclusion：The current evidence supports the method of cooling blood dehumidification and detoxification could improve the clinical efficacy of psoriasis vulgaris，improve the quality of life，with good safety.

Keywords Psoriasis vulgaris; Cool blood dehumidification and detoxification; Randomized control; System assesment; Meta-analysis

中圖分類號：R242;R751.05文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.019

銀屑?。≒soriasis），中醫(yī)名白疕，是一種以皮膚損害為主要表現的常見、慢性、炎性的多系統疾病，本病基本皮膚損害為紅斑基礎上覆有多層銀白色鱗屑，銀屑病在自然人群中的發(fā)生率為0.1%～11.8%，不同人群存在差異[1-2]。隨著中國城市化進程加快、環(huán)境污染、社會競爭加劇等各種因素，中國銀屑病的患病率正在逐年增加。根據2010年6個不同地域城市的銀屑病流行病學調查結果顯示，目前銀屑病的患病率已經增長至0.47%[3]。

銀屑病病程較長，病情易反復，纏綿難愈，嚴重時皮損泛發(fā)全身，伴皮膚脫屑、干燥、肥厚、瘙癢難耐，病情易反復，常伴隨患者一生。目前現代醫(yī)學對銀屑病病因尚不明確，治療和防護紛繁復雜，且療效與安全性常常難以兼顧[4]。中醫(yī)藥治療銀屑病歷史悠久、源遠流長，目前中醫(yī)對本病的辨證論治整體方案認識基本達成一致，“從血論治”是治療本病的最主要的辨證論治方法，血熱證、血燥證和血瘀證是基本證型，其中血熱證往往是病情轉化的關鍵，臨床充分重視對其的治療，“涼血解毒”作為基本治則，廣泛用于臨床[5]。而濕邪作為其重要的兼夾之邪[6]，貫穿銀屑病始終，因而在銀屑病的治療上常在涼血解毒類方藥基礎上加用除濕類中藥[7]，?？扇〉昧溯^好的臨床療效。近年來，中醫(yī)學者將涼血除濕解毒法廣泛應用于臨床尋常銀屑病的治療，并對其進行了大量廣泛而深入的研究，但其存在臨床研究質量參差不齊，研究結果不盡一致等問題。本研究擬采用系統評價及Meta分析的方法，對“涼血除濕解毒法”治療尋常型銀屑病的臨床隨機對照試驗進行匯總分析，以期客觀的評價其有效性和安全性，進而為臨床工作提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索計算機檢索Cochrane圖書館（1988—2019-03）、PubMed（1996—2019-03）、Wiley（1807—2019-03）、Ovid（1988—2019-03）、Clinical Trials.gov（1993—2019-03）、ChiCTR（2007—2019，03）、中文期刊全文數據庫（CNKI，1956—2019-03）、中文科技期刊數據庫（VIP，1989—2019-03）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM，1978—2019-03）、萬方數據庫（1990—2019-03）及SIGLE灰色文獻數據庫。中文檢索詞包括“銀屑病”“白疕”“涼血解毒”“涼血活血”“涼血除濕解毒”“除濕”“化濕”等;英文檢索詞包括：“Psoriasis”“Chinese Medicine”“herb”“drugs Chinese herbal”“pathogenic”“cooling blood and detoxification”等;采用主題詞檢索結合自由詞檢索的方式檢索，同時手工檢索北京中醫(yī)藥大學圖書館館藏醫(yī)學圖書和醫(yī)學學術核心期刊以及重要的會議論文等有關涼血除濕解毒法治療尋常型銀屑病的相關研究，以期減少漏檢。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（RCT），盲法不限。

1.2.2 研究對象 符合公認的中西醫(yī)尋常型銀屑病診斷標準，患者年齡、種族、性別、地區(qū)均不限。

1.2.3 干預措施 觀察組采用涼血除濕解毒法中藥湯藥口服，涼血、除濕、解毒類方藥依據《中華人民共和國藥典（2015版）》選取，對照組采用不含“涼血解毒除濕”方藥的中（成）藥制劑、西藥或安慰劑治療。此外，2組均可給予外用藥物等其他治療，其他治療需組間一致。

1.2.4 結果指標 主要結局指標：臨床療效、不良反應;次要結局指標：銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）評分、生命質量指數（DLQI）評分。

1.3 排除標準

1）觀察性研究、重復發(fā)表、綜述、個案報道、專家經驗總結等文獻;2）動物實驗及非原始文獻;3）對照組選擇不合理，如非平行對照;4）重要資料報告不全，如僅有摘要的會議匯編，且聯系作者未回復者;5）嚴重可疑抄襲者。

1.4 資料提取

參照Cochrane協作網系統評價員手冊（5.1.0版）對文獻進行篩選、數據進行提取及質量評價（偏倚風險評估工具）。提取資料包括納入文章作者與發(fā)表時間、方法學治療評價、干預措施、干預時間、結局指標、不良反應、退出失訪等情況。Cochrane質量評價標準包括隨機分配方法及分配方案隱蔽是否正確和充分，整個研究過程中是否對所有參與者設盲，是否采用盲法進行結果評估，是否有完整的結果數據，是否選擇性報告研究結果，有無其他偏倚來源。依據上述標準將納入研究分為低偏倚、偏倚風險不確定、高偏倚。以上步驟均由兩位研究者獨立完成并交叉核對，如遇見分歧，則通過第三位研究者協助解決。

1.5 統計分析

采用Cochrane協作網提供的統計軟件RevMan 5.3對所收集的數據進行Meta分析。首先對納入的研究進行臨床異質性和方法性異質性分析。用χ2檢驗，檢驗水準為α=0.1，若異質性檢驗結果為P>0.1，I2≤50%時，可認為多個同類研究具有同質性，可采用固定效應模型計算合并統計量。若P≤0.1且I2>50%時，各研究結果間有統計學異質性，則采用隨機效應模型進行meta分析。對臨床異質性過大或無法尋找數據來源的試驗采用描述性分析。當納入文獻研究≥10篇，繪制漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。敏感性分析：將質量低的研究或者權重特別大的研究排除后，再合并效應量，或進行模型互換分別合并統計量，若結論無本質性改變，則說明Meta分析結果較穩(wěn)健，反之則穩(wěn)健性較差，對其結果的解釋須謹慎。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照上述檢索策略和資料收集方法，初步檢索收集到可能相關文獻共1 250篇，中文1 057篇，英文193篇，通過閱讀文獻標題和摘要，1 117篇因重復發(fā)表、綜述、病例回顧研究、動物實驗、對照組設置不合理等原因而被排除，133篇文獻初步符合預定要求，通過閱讀全文進一步篩選，最終納入13篇文獻進行下一步分析，進一步提取全文數據過程中發(fā)現3篇文章統計學方法及數據單位有誤，未能聯系上原作者予排除，最終納入10篇[8-17]，其中中文9篇[8-16]，英文1篇[17]。文獻檢索及篩選過程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

共納入的10篇研究[8-17]，發(fā)表年限在2008—2017年，參加試驗者均在中國大陸，共789例尋常型銀屑病患者，年齡18～65歲，觀察組中藥方藥多為自擬方，依據《中華人民共和國藥典（2015版）》選取涼血常用藥為生地黃、紫草、丹參、金銀花、牡丹皮、青黛、赤芍、水牛角、梔子;除濕常用藥為：土茯苓、菝葜、白鮮皮、苦參、梔子、酒大黃;解毒常用藥為菝葜、鬼箭羽、浮萍、連翹、白鮮皮、大青葉、板藍根、山豆根。其中涼血、除濕、解毒藥物均為觀察組中主要方藥，療程8～16周。各項研究觀察的指標主要包括臨床有效率、不良反應（安全性評價），治療前后PASI評分、DLQI評分指標等變化情況。納入的文獻中8篇描述了臨床療效[8，10-16]，5篇描述了治療前后PASI評分變化[8-9，12，14，17];3篇描述了治療前后DLQI評分變化[9，12，17]，5篇描述不良反應發(fā)生情況[10-12，14，17]。具體特征見表1。

2.3 納入研究的質量評價

納入的10研究中，4篇以隨機數字表法進行分組[7-8，15，17]，余僅提及隨機字樣，未描述具體隨機方法;2篇采用雙盲[12，17]，1篇采用單盲[13]，其余均未提及盲法;3篇提及退出[12-13，17]，其中2篇提到具體退出原因[12，17]，均未做意向性分析。經綜合分析，納入的10項臨床隨機對照研究中，2篇文獻質量為低偏倚，質量較高，余8篇偏倚風險不確定。見表2，圖2～3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效 納入研究中有8篇報道了涼血除濕解毒法治療尋常型銀屑病的臨床療效[8，10-16]，共700例尋常型銀屑病患者，其中觀察組355例，對照組345例。各研究具有同質性（χ2=1.12，P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型合并效應量，Meta分析結果顯示采用涼血除濕解毒法可有效提高尋常型銀屑病臨床療效（OR=4.84，95%CI=3.09，7.56）。見圖4。

2.4.2 不良反應 納入研究中5篇報道了不良反應[10-12，14，17]，其中觀察組出現不良反應共62例，主要為惡心、腹瀉、口干苦、皮膚瘙癢紅斑，對照組共79例，主要為口干、口苦、黏膜充血、腹瀉、月經不規(guī)則、瘙癢加重。對該5篇研究進行Meta分析，各研究間存在異質性（χ2=14.59，P=0.006，I2=73%），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示與對照組比較，涼血除濕解毒方藥用于尋常型銀屑病的可降低其不良反應的發(fā)生（OR=0.51，95%CI=0.09，2.84）。見圖5。

2.4.3 PASI評分變化 5個臨床研究報道了治療后的PASI評分變化[8-9，12，14，17]，共317例患者，其中觀察組161例，對照組156例，各研究間存在異質性（χ2=15.52，P<0.000 01，I2=74%，采用隨機效應模型合并效應量，Meta分析結果顯示采用涼血除濕解毒法治療尋常型銀屑病在降低皮損面積和嚴重程度方面優(yōu)于對照組（MD=-2.81，95%CI=-3.98，-1.65）。見圖6。

2.4.4 DLQI評分變化 3篇，臨床研究報道了治療后的DLQI評分變化[9，17]，共149例患者，其中觀察組77例，對照組72例，異質性檢驗提示各研究具有同質性（χ2=3.04，P=0.22，I2=34%），采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示與對

照組比較，涼血除濕解毒法方藥內服可有效改善尋常型銀屑病患者生命質量（MD=-2.66，95%CI=-4.77，-0.55）。見圖7。

2.4.5 發(fā)表偏倚與敏感性檢驗 選取有效率為指標繪制漏斗圖。該漏斗圖較對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。本研究在2組統計分析中試用固定及隨機效應模型同時各效應量合并，2種方法所得結論未見差異，同時，通過剔除權重較高的文章后合并效應量，與剔除前比較，結論仍無差異，說明Meta結果較穩(wěn)健，可信度較高。見圖8。

3 討論

銀屑病是一種常見的慢性皮膚病，目前中醫(yī)學者對本病的辨證論治整體方案基本達成一致，認為本病的辨證論治規(guī)律是“辨血為主，從血論治”，熱壅血絡則發(fā)紅斑，趙炳南、朱仁康、金起鳳認為“血分有熱”是其發(fā)病主要原因，因熱致毒，毒損其膚，治療強調涼血解毒法作為基本治療之法[18]。此外，針對銀屑病的病因及遷延難愈易反復特點，諸多醫(yī)家考慮與濕邪相關，如我國第一部證候學全書，隋朝巢元方《諸病源候論》“干癬”候：“皆是風濕邪氣客于腠理，復值寒濕，與血氣相搏所生”?！锻馀_秘要·乾濕癬方一十五首》亦載：“病源干癬但有匡郭，皮枯索，搔之白屑出是也，皆是風濕邪氣客于腠理，復值寒濕與血氣相搏所生”。均強調了本病濕邪相關。現代中醫(yī)皮膚專家杜錫賢教授同樣強調在銀屑病發(fā)生發(fā)展過程中，濕邪的重要性，銀屑病皮損，其狀如鎧甲，又似膠如漆，堪稱“重濁”，其病程反復，遷延難愈，濕邪為陰邪，易凝滯經絡，使肌膚腫脹或結為斑塊，又濕性黏滯，所致疾病多病程較長纏綿難愈且易復發(fā)[19]。因此，中醫(yī)醫(yī)家在銀屑病的治療上強調“熱”“毒”“瘀”，認為銀屑病以血熱邪實為主，濕邪兼夾其中，治療上常把涼血解毒除濕法貫穿始終。諸多醫(yī)家將此法用于銀屑病的治療并做了臨床研究[12，14]，但尚缺乏規(guī)范標準的循證醫(yī)學證據支持。

基于上述觀點，我們遵循循證醫(yī)學方法，對近年來采用涼血除濕解毒法治療尋常型銀屑病臨床隨機對照試驗的有效性和安全性進行了系統評價與Meta分析，以期客觀地評價其有效性和安全性，進而為臨床工作提供理論依據。本研究所選取文獻，觀察組采用中藥治療，基本治則均以涼血除濕解毒為主，目前證據支持涼血除濕解毒法治療尋常型銀屑病在提高臨床療效，降低皮損面積和嚴重程度并且在改善皮膚病生命質量及降低不良反應發(fā)生方面具有更好的優(yōu)勢。但本研究在對PASI評分、不良反應發(fā)生例數進行數據匯總過程中，發(fā)現各研究間存在異質性，其異質性可能包括如病情輕重、干預措施的不盡相同等所致，因此，其此2篇Meta分析結果有待于進一步驗證。

本系統評價共納入研究的10篇文獻，2篇為高質量文獻，結果穩(wěn)健。但納入文獻在研究設計上存在以下局限性和問題。1）所有的RCT都無樣本含量的估計，個別研究樣本含量過少，這可能降低試驗結果的準確性[17]。2）隨機方法及分配方案隱藏：隨機分配及分配方案隱藏作為RCT過程中排除主觀因素重要的措施，然而，大部分文章所能鑒定為隨機對照研究的標志僅僅為文章中提及采用“隨機”字樣，多數文獻并沒有說明具體的隨機方法及如何進行隨機方案的隱藏。3）缺少盲法的使用：本研究中結局指標為臨床療效、PASI評分、DLQI評分、不良反應發(fā)生情況，在療效評估上主觀因素可能較大影響其結果判斷，而在納入所有RCT研究者，僅3篇采用盲法，由于中藥的應用方式的特殊性，使此類研究對醫(yī)生和（或）患者施盲具有一定的難度和局限性所致。4）對研究指標的設計需中點指標和終點指標兼顧更能說明問題，此次納入的文章中缺少長期隨訪及終點事件的觀察。此外，結局指標判斷標準不盡統一，缺少規(guī)范化的具備中醫(yī)特色的結局觀察指標及隨訪信息。因此，今后研究應嚴格遵循循證醫(yī)學方法，開展中醫(yī)藥大樣本、多中心、前瞻性隨機對照研究，更好地將中醫(yī)藥用于銀屑病的防治上。同時，本系統評價因原始研究的數量、設計及報告等原因，同樣尚存在一些缺陷。1）由于原始資料的有限性，本系統評價對“涼血除濕解毒”類方藥治療尋常型銀屑病做了整體評價，并未針對某一方藥進行具體評價，為下一步研究需解決問題。2）檢索為中、英文，所有患者均來自中國大陸，或許存在語言及地區(qū)偏倚。

總之，目前證據支持涼血除濕解毒法可提高尋常型銀屑病的臨床療效，提高患者生存率，且安全性較好，為臨床用藥提供了一定的依據。但仍需設計更為嚴謹、大樣本量、多中心的隨機對照、雙盲臨床試驗，進一步來證實結論。

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（2019-06-26收稿 責任編輯：楊覺雄）