吳雪韻 沈銀忠

摘 要 人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染者的醫(yī)學(xué)處置是重要的公共衛(wèi)生和臨床醫(yī)學(xué)命題。由于目前尚無(wú)治愈HIV感染的方法，“一旦感染終身服藥”是有效防止感染個(gè)體進(jìn)入免疫缺陷狀態(tài)和疾病傳播的策略。在眾多研究者的努力下，不同作用機(jī)制、劑型的抗HIV藥物不斷涌現(xiàn)，一線治療推薦方案朝著便捷、高效、低毒的方向發(fā)展。但是不同個(gè)體有不同需求，藥物的特性、患者的特點(diǎn)以及病毒株的耐藥性是選擇個(gè)體化抗病毒治療藥物的基礎(chǔ)，在初始治療、藥物轉(zhuǎn)換時(shí)需加以考慮。同時(shí)，對(duì)療效、不良反應(yīng)與其它并發(fā)癥的合理監(jiān)測(cè)有助于及時(shí)調(diào)整藥物。

關(guān)鍵詞 人類免疫缺陷病毒 艾滋病 藥物治療 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法

中圖分類號(hào)：R512.91 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）11-0006-04

Individualized antiviral therapy for human immunodeficiency virus infection*

WU Xueyun**， SHEN Yinzhong***

（Department of Infection and Immunology， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Treatment of human immunodeficiency virus （HIV） infection is a substantial aspect both in public health and clinical medicine. Since there is no cure for the infectious disease， taking medicine for the rest life may be the optimal strategy for avoiding immunodeficiency and pathogen transmission. The joint effort of scientists over decades has fostered the development of many antiretroviral drugs with various mechanisms and formulations and has pushed the first-line therapy towards highfeasibility， high-efficacy and low-toxicity. When it comes to a specific individual， clinicians should consider the interplay among drug characters， patient conditions and viral resistance， especially at the time of treatment initiation and conversion. Monitoring of drug efficacy and side effects as well as other comorbidities should always be carried out to facilitate the decision on therapy alteration.

KEy WORDS human immunodeficiency virus； AIDS； therapeutics； highly active antiretroviral therapy

自20世紀(jì)90年代被稱之為“雞尾酒”的高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法問(wèn)世以來(lái)，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染者的預(yù)期壽命得到了很大幅度的延長(zhǎng)，機(jī)會(huì)性感染、腫瘤等艾滋病定義性疾病的發(fā)病率在逐年下降。與此同時(shí)，感染者中諸如心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病及認(rèn)知功能障礙等與老齡化相關(guān)的非艾滋病定義性疾病逐漸進(jìn)入了人們的視野。由于目前還不能完全治愈HIV感染，終身服藥是大多數(shù)患者唯一的選擇。近年來(lái)，越來(lái)越多的抗HIV藥物研發(fā)上市，給患者和醫(yī)師提供了更多的選擇，也為趨利避害的個(gè)體化抗病毒治療創(chuàng)造了條件。個(gè)體化的抗病毒治療將感染者既往、現(xiàn)在和未來(lái)的生理及社會(huì)狀態(tài)，病原在個(gè)體、群體和社會(huì)中的流行情況一并納入考慮范圍，體現(xiàn)了整體和人本主義的醫(yī)療觀。

1 個(gè)體化的初始治療

對(duì)于從未接受過(guò)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染者，早期合理選擇藥物不僅對(duì)盡早控制體內(nèi)病毒載量、減小病毒儲(chǔ)存庫(kù)至關(guān)重要，也減少了后期換藥的風(fēng)險(xiǎn)。一般采用2種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors， NRTIs）作為“骨干藥物”，另加1種其他類型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合。骨干藥物可在阿巴卡韋、恩曲他濱、拉米夫定、替諾福韋或丙酚替諾福韋及齊多夫定中選擇。第3種藥物可使用整合酶抑制劑（integrase inhibitors， INSTIs）、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors， NNRTIs）或增效蛋白酶抑制劑（boosted protease inhibitors， bPIs）。對(duì)于無(wú)特殊生理狀況（如妊娠狀態(tài)）及伴隨疾病的感染者，在藥物可及的情況下，可選擇指南推薦的一線優(yōu)選藥物組合。

目前，包括世界衛(wèi)生組織、中華醫(yī)學(xué)會(huì)、歐洲艾滋病臨床協(xié)會(huì)、美國(guó)衛(wèi)生和人力服務(wù)部（Department of Health and Human Services， DHHS）在內(nèi)的主流組織[1-4]都將INSTIs的方案列入成人及青少年一線用藥。INSTIs固然有其優(yōu)點(diǎn)：藥物間相互作用小、毒性小、耐藥屏障高、有服藥負(fù)擔(dān)小的復(fù)方劑型。這些優(yōu)點(diǎn)顯著增加了患者服藥耐受性和依從性，也降低了病毒學(xué)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。但是其高昂的價(jià)格使得許多患者望而卻步，不適合在我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平欠發(fā)達(dá)的地區(qū)推廣。

依非韋倫（efavirenz， EFV）是一種NNRTIs，適用人群廣（3歲及以上兒童及青少年、孕產(chǎn)婦、成人均可使用），服用方便（每日1次給藥，且無(wú)食物禁忌），病毒抑制效果好，且組織穿透力強(qiáng)。這些優(yōu)勢(shì)使得其成為世界范圍內(nèi)最受歡迎的抗HIV藥物之一。我國(guó)《國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)》也將EFV納入推薦的一線方案。近年有研究認(rèn)為使用EFV者相比使用INSTIs者出現(xiàn)更多中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、皮疹等藥物不良反應(yīng)，故DHHS將含EFV的方案列于含INSTIs之后。然而，對(duì)于許多HIV感染者，INSTIs仍不可長(zhǎng)期穩(wěn)定獲得。在包括我國(guó)學(xué)者在內(nèi)的各國(guó)艾滋病專家的共同努力下，減量EFV方案（400 mg/d）的安全性和有效性得到了科學(xué)的驗(yàn)證[5-7]，已成為WHO最新抗HIV指南[1]中推薦的一線方案。正如《中國(guó)艾滋病診療指南（2018版）》中指出的那樣，減量EFV方案對(duì)于我國(guó)大多數(shù)初治且無(wú)高度耐藥的患者不失為一種合理的選擇。

對(duì)于妊娠患者用藥的考慮包括：妊娠前3月不可使用多替拉韋；不推薦使用含增效劑考比司他的藥物；目前尚無(wú)足夠證據(jù)支持含丙酚替諾福韋、比克他韋及多拉韋林成分的藥物用于妊娠期婦女。此外，在給任何育齡期女性含多替拉韋成分的藥物之前，須確認(rèn)患者的非妊娠狀態(tài)。

對(duì)于合并其他感染的患者，應(yīng)根據(jù)可能的藥物間相互作用選擇及調(diào)整藥物，并根據(jù)相應(yīng)指南選擇合適的抗病毒藥物啟動(dòng)時(shí)機(jī)。對(duì)于有骨質(zhì)疏松、骨量減少者應(yīng)避免使用替諾福韋酯。有肝、腎損傷者，藥物劑量調(diào)整可具體參考：https：//aidsinfo.nih.gov/guidelines/brief-html/1/ adult-and-adolescent-arv/44/arv-dosing-for-renal-or-hepaticinsufficiency。

雙藥方案可能是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的未來(lái)發(fā)展方向。有部分臨床試驗(yàn)結(jié)果支持初治患者中使用雙藥方案（如多替拉韋+拉米夫定[8]、洛匹那韋/利托那韋+拉米夫定[9]、達(dá)蘆那韋/利托那韋+拉替拉韋[10]），其中多替拉韋+拉米夫定的雙藥復(fù)合制劑已分別于去年4月和7月在美國(guó)和歐盟獲批上市，用于年齡在12歲以上、體重≥40 kg、并且對(duì)INSTIs及拉米夫定無(wú)耐藥的初治患者。既往認(rèn)為雙藥方案僅可在骨干藥物使用受限時(shí)嘗試使用，部分是因?yàn)槿鄙賹?duì)高病毒載量的患者治療效果的數(shù)據(jù)。在高活性的抗病毒藥物的基礎(chǔ)上，未來(lái)會(huì)有更多涉及雙藥初治方案的臨床試驗(yàn)。也有學(xué)者對(duì)雙藥方案更高的耐藥突變風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生顧慮，需要進(jìn)一步的探討和研究，以明確獲益最大人群。

2 藥物轉(zhuǎn)換

有3種情況需要轉(zhuǎn)換抗病毒藥物：一是長(zhǎng)期處于病毒抑制狀態(tài)的患者，希望減少服藥負(fù)擔(dān)、減小長(zhǎng)期的藥物毒性，即藥物簡(jiǎn)化；二是病毒學(xué)失敗或反彈的患者；三是避免藥物間相互作用。第三種情形可參考初治或病毒學(xué)失敗者的用藥方法，對(duì)于前兩種情形敘述如下。

2.1 藥物簡(jiǎn)化

藥物簡(jiǎn)化是提高患者依從性的重要方法。良好的服藥依從性是有效抗病毒治療的關(guān)鍵，可減少病毒反彈、機(jī)會(huì)性感染、免疫損傷及死亡的風(fēng)險(xiǎn)[11]。藥物簡(jiǎn)化有多重含義：一為用藥便捷性的提升，二為用藥次數(shù)的減少，三為成分?jǐn)?shù)目的減少。

口服藥物主流簡(jiǎn)化方向是每日1次的固定劑型復(fù)方制劑，有著提高依從性和降低醫(yī)療支出的雙重優(yōu)勢(shì)。既往有病毒學(xué)失敗的患者應(yīng)注意調(diào)整后的藥物有無(wú)交叉耐藥的可能。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于藥物長(zhǎng)期毒性討論較多的是NRTIs，特別是替諾福韋酯。我國(guó)已上市含丙酚替諾福韋的復(fù)方制劑劑型，可部分解決替諾福韋酯帶來(lái)的骨骼腎臟毒性問(wèn)題。由于藥物代謝動(dòng)力學(xué)的原因，一些藥物需要1 d內(nèi)多次服用，如無(wú)法找到相應(yīng)的緩釋或高劑量劑型，也可更換為病毒抑制活性不低于原藥的藥物。例如洛匹那韋/利托那韋可更換為達(dá)蘆那韋/考比司他或INSTIs類藥物。我國(guó)新上市的長(zhǎng)效融合抑制劑艾博衛(wèi)泰使用方法為每周1次靜脈滴注，同時(shí)需每日服用2種非核苷類藥物，對(duì)于既往使用基于洛匹那韋/利托那韋3藥方案的患者，可減輕部分服藥負(fù)擔(dān)。

更為激進(jìn)的策略是減少方案中NRTIs的數(shù)量，甚至不包含該類藥物。這種方法主要著眼于解決HIV感染者人群老齡化所帶來(lái)的伴隨疾病、合并用藥及藥物間相互作用等問(wèn)題。一系列研究探討了在無(wú)病毒學(xué)失敗或耐藥的病毒學(xué)抑制人群中使用兩藥方案的可能性，目前有臨床試驗(yàn)依據(jù)的方案有：多替拉韋+利匹韋林[12]、多替拉韋+拉米夫定[13]、bPI+拉米夫定[14-16]。雙藥方案除了口服劑型，還有長(zhǎng)效針劑。在2019年逆轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會(huì)性感染會(huì)議上，發(fā)布了雙成分肌肉注射針劑（包含INSTIs類藥物cabotegravir和NNRTIs類藥物利匹韋林）轉(zhuǎn)換用藥的48周數(shù)據(jù)[17]。研究納入無(wú)病毒學(xué)失敗史，HIV RNA<50維持滿6個(gè)月，且正在服用2種NRTIs加第3種口服藥物（NSTIs、NNRTsI或PIs）的感染者，隨機(jī)1∶1分配入延續(xù)用藥組和針劑轉(zhuǎn)換組。針劑組第1次接受負(fù)荷劑量（cabotegravir 600 mg，利匹韋林900 mg），后調(diào)整至每月1次肌肉注射（400 mg/600 mg）。48周時(shí)轉(zhuǎn)換組病毒抑制率（HIV RNA<50拷貝/ml）為93%，非劣效于延續(xù)用藥組（病毒抑制率95%，非劣效性界值為6%）。兩組3～4級(jí)不良事件發(fā)生率類似。會(huì)議上有學(xué)者指出，延長(zhǎng)藥物半衰期及新型給藥方式將是大幅減少給藥頻率的關(guān)鍵?？梢?jiàn)在能夠維持有效的藥物濃度和抗病毒活性的情況下，成分?jǐn)?shù)目的合理減少不僅不降低治療效果，還能提高依從性。不過(guò)已有的大多數(shù)單藥臨床試驗(yàn)提示單藥方案會(huì)導(dǎo)致更多病毒學(xué)失敗和反彈，尤其是在CD4較低和病毒載量高的患者中[18]。有學(xué)者認(rèn)為病毒儲(chǔ)存庫(kù)小的患者可能是單藥治療的最大收益人群，而盡早開(kāi)始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療是限制病毒儲(chǔ)存庫(kù)大小的基因多態(tài)性的可行方法。在近期發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、非劣效性研究中，研究人員納入99名在感染HIV后180 d內(nèi)開(kāi)始抗病毒治療，既往無(wú)病毒學(xué)失敗和用藥中斷，無(wú)重要的INSTIs耐藥突變，且維持 HIV RNA<50拷貝/ml至少48周的患者，隨機(jī)2∶1分配入多替拉韋單藥轉(zhuǎn)換組（多替拉韋50 mg/d）和延續(xù)用藥組。第48周時(shí)發(fā)現(xiàn)，所有患者均達(dá)到病毒學(xué)抑制（HIV RNA<50拷貝/ml），且兩組不良事件發(fā)生率類似[19]。該研究證實(shí)了單藥療法在合適的人群中仍有應(yīng)用價(jià)值。此外，廣泛中和抗體等新出現(xiàn)的藥物也使得單藥治療有了進(jìn)一步發(fā)展的可能。

還有學(xué)者對(duì)間斷用藥的可行性進(jìn)行了研究。QUATUOR試驗(yàn)[20]納入636名病毒載量<50拷貝/ml且無(wú)耐藥突變的患者，一組患者延續(xù)以往的3藥方案，另一組患者隔日使用既往的3藥方案，48周時(shí)發(fā)現(xiàn)隔日組維持病毒抑制的患者比例并不比延續(xù)用藥組顯著減少（分別為95.6%和97.2%）。但是兩組人群病毒學(xué)失敗者中，隔日組發(fā)生耐藥突變的比例仍高于延續(xù)用藥組（3/6和1/4），且隔日組相比延續(xù)用藥組并無(wú)不良反應(yīng)上的顯著獲益?；蛟S研發(fā)出更長(zhǎng)效的藥物是未來(lái)進(jìn)一步簡(jiǎn)化用藥的基石。

2.2 病毒學(xué)失敗或反彈的藥物轉(zhuǎn)換

我國(guó)“病毒學(xué)失敗”定義為使用抗病毒藥物48周后連續(xù)2次血漿HIV RNA>200拷貝/ml。病毒學(xué)反彈定義為體內(nèi)檢測(cè)不到HIV一段時(shí)間后再次出現(xiàn)HIV RNA>200拷貝/ml。一旦出現(xiàn)以上情況，應(yīng)盡可能在4周內(nèi)進(jìn)行病毒基因耐藥檢測(cè)，并選擇至少2種尚有抗病毒活性的藥物形成方案。對(duì)于沒(méi)有使用過(guò)INSTIs或使用過(guò)INSTIs但沒(méi)有INSTIs耐藥突變的患者，可轉(zhuǎn)換至含多替拉韋的方案；沒(méi)有PIs耐藥突變的患者，可轉(zhuǎn)換至含bPIs的方案[1]。出現(xiàn)復(fù)雜耐藥模式時(shí)，可嘗試融合抑制劑（恩夫韋肽）、CCR5受體拮抗劑（馬拉維諾）或接觸后抑制劑。具體可參考《人類免疫缺陷病毒/艾滋病抗病毒治療換藥策略專家共識(shí)》[21]。

尋找病毒學(xué)失敗或反彈的原因也很重要，尤其是患者的依從性和耐受性。因服藥負(fù)擔(dān)大而依從性不佳時(shí)可考慮轉(zhuǎn)換為固定劑型的復(fù)方制劑。藥物耐受性不佳時(shí)可根據(jù)患者的具體情況調(diào)換藥物。部分患者病毒抑制效果不滿意可能與前期藥物選擇不當(dāng)有關(guān)，例如含利匹韋林的方案在病毒載量>100 000拷貝/ml或CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μl時(shí)效果不佳。目前尚無(wú)證據(jù)支持病毒學(xué)失敗的患者轉(zhuǎn)換為雙藥方案。

3 監(jiān)測(cè)

HIV感染者需要終身服藥，其病毒抑制情況、免疫狀態(tài)是評(píng)估治療效果、指導(dǎo)用藥的重要參考。長(zhǎng)期用藥會(huì)帶來(lái)一定程度的藥物毒性積累，患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)可能已為時(shí)過(guò)晚。越來(lái)越多的國(guó)外臨床隊(duì)列研究納入了心血管功能、肝腎功能、脂代謝、骨代謝等相關(guān)的指標(biāo)，間接提示我們要在臨床工作中重視隨訪患者一般體檢項(xiàng)目。HIV感染者作為性傳播疾病的高危人群，其伴隨的淋病奈瑟菌、梅毒螺旋體、人乳頭瘤病毒等病原感染及其導(dǎo)致的疾病也應(yīng)當(dāng)?shù)玫街匾暫秃Y查。有合并用藥者要盡量避免產(chǎn)生明顯藥物間相互作用的藥物組合，如必須使用，則應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血藥濃度和可能發(fā)生的不良事件。

臨床工作中可監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目有：外周血CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)、病毒載量、耐藥基因檢測(cè)（主要是轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑的耐藥突變）、HLA-B*5701檢測(cè)（如果考慮用阿巴卡韋）、病毒噬性檢測(cè)（如果考慮用CCR5拮抗劑）、乙型肝炎病毒血清學(xué)檢測(cè)、丙型肝炎病毒抗體檢測(cè)和核酸檢測(cè)、結(jié)核篩查、性傳播疾病篩查、巴氏宮頸涂片、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能、電解質(zhì)、空腹血糖和血脂。對(duì)于有肝腎功能不全等基礎(chǔ)疾病狀態(tài)的患者，須個(gè)體化開(kāi)展監(jiān)測(cè)項(xiàng)目。

4 結(jié)語(yǔ)

總的來(lái)說(shuō)，便捷、高效、低毒是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的發(fā)展方向。復(fù)方單片制劑、注射劑型、生物抗體制劑等新藥將給患者帶來(lái)更多的選擇，但也應(yīng)注意適用人群。往往有病毒學(xué)失敗史和依從性差的患者需要根據(jù)病毒耐藥基因檢測(cè)的結(jié)果調(diào)整方案，而有伴隨疾病的患者需要避免特定的藥物。個(gè)體化的抗病毒治療離不開(kāi)優(yōu)秀的藥物、合適的藥物組合及負(fù)責(zé)的隨訪監(jiān)測(cè)，也離不開(kāi)社會(huì)各界對(duì)HIV感染者的支持和包容，更離不開(kāi)艾滋病防治從事人員的堅(jiān)守努力和開(kāi)拓創(chuàng)新。

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