劉 青，張 妤，曹 偉

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 合肥 230601；2.嘉興學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 嘉興 314000)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一種由于母體血清膽汁酸升高引起以妊娠期全身皮膚瘙癢和黃疸為主，并累及肝功能輕度異常的妊娠期并發(fā)癥。胎盤對(duì)膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)是母—胎雙向可逆的，正常情況下，胎兒的膽汁酸較母體水平高，膽汁酸通過胎盤向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是胎兒膽汁酸排泄的主要途徑。ICP孕婦由于母體血中高膽汁酸水平，母體內(nèi)過多的膽汁酸可能通過胎盤屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒體內(nèi)，而胎兒向母體方向轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸的能力降低[1]。胎兒血液中高濃度的膽汁酸，可能對(duì)胎兒的臟器功能存在一定的損害作用。對(duì)因ICP死亡的新生兒進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，胎兒存在許多細(xì)胞及臟器的受損[2]。ICP孕婦預(yù)后良好，但對(duì)胎兒有不良影響，可導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎、死產(chǎn)等并發(fā)癥。本文擬對(duì)ICP孕婦的胎兒總膽汁酸水平及肝功能的情況進(jìn)行研究。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2017年2月1日至2018年1月31日安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科收治的30例ICP孕婦，納入ICP組。其中雙胎妊娠1例；經(jīng)產(chǎn)婦9例(其中8例前次妊娠均為活產(chǎn)，無ICP史，1例前次妊娠為ICP患者)，占30%，初產(chǎn)婦21例，占70%；輕度ICP患者24例，重度ICP患者6例。ICP組孕婦年齡22～41歲，平均(30.13±5.28)歲；30例均在我院分娩，早產(chǎn)11例(1例陰道分娩，其余10例剖宮產(chǎn))，足月產(chǎn)19例(2例陰道分娩，均為輕型ICP經(jīng)產(chǎn)婦，其余17例剖宮產(chǎn))；平均妊娠天數(shù)為(263.87±19.20)天。根據(jù)住院號(hào)隨機(jī)抽取30例剖宮產(chǎn)分娩的單胎產(chǎn)婦納入對(duì)照組，孕婦年齡為22～39歲，平均(29.30±4.65)歲；早產(chǎn)8例，足月產(chǎn)22例；平均妊娠天數(shù)為(268.00±15.98)天。兩組患者年齡、妊娠天數(shù)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

一般情況ICP組對(duì)照組tP例數(shù)(n)3030孕婦年齡(歲)30.13±5.2829.30±4.650.659>0.05妊娠天數(shù)(天)263.87±19.20268.00±15.98-0.906>0.05剖宮產(chǎn)27(90.00)30(100.00)1.017>0.05順產(chǎn)3(10.00)0足月產(chǎn)19(63.33)22(73.33)0.693>0.05早產(chǎn)11(36.67)8(26.67)

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》(第2版)，ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)：①孕晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸等不適，患者全身情況一般良好，無明顯消化道癥狀；②血清總膽汁酸(TBA)>10μmol/L；③肝酶輕中度升高，為正常水平的2～10倍，部分患者血清膽紅素輕中度升高，以直接膽紅素升高為主；④分娩后瘙癢及黃疸等癥狀迅速消退，肝功能迅速恢復(fù)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18周歲者；存在妊娠期高血壓、糖尿病、貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)等妊娠期合并癥或并發(fā)癥者。

1.3檢測(cè)方法

通過循環(huán)酶法和NADH法分別測(cè)定胎兒臍帶血TBA及總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1胎兒臍血總膽汁酸、膽紅素和肝酶水平變化

ICP組胎兒臍血TBA、TBIL、DBIL、IBIL、ALT、AST、GGT均較對(duì)照組明顯升高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

組別ICP組對(duì)照組tPTBA(μmol/L)12.51±3.896.78±2.256.867<0.01TBIL(mmol/L)78.00±17.0452.70±2.616.978<0.01DBIL(mmol/L)23.91±4.8320.43±4.023.140<0.05IBIL(mmol/L)54.09±14.1532.27±9.118.382<0.01ALT(IU/L)57.60±11.7337.73±8.697.104<0.01AST(IU/L)76.67±15.4552.93±8.497.104<0.01GGT(IU/L)108.47±14.2182.53±11.918.333<0.01

2.2胎兒臍血中總膽汁酸水平與膽紅素和肝功能的相關(guān)分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ICP組胎兒臍血中TBA與TBIL、DBIL、IBIL、AST、ALT、GGT水平均存在正相關(guān)關(guān)系，均P<0.05，見表3。

表3 ICP組胎兒臍血TBA與TBIL、DBIL、IBIL、 AST、ALT、GGT相關(guān)性分析Table 3 The correlation analysis between umbilical cord blood serum TBA and TBIL、DBIL、IBIL、AST、ALT、GGT levels in ICP group

3討論

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是一種妊娠期特有的代謝性疾病，通常發(fā)生在妊娠中期或晚期。它在不同地區(qū)和國家的流行情況有所不同。在歐洲和美國，0.1%～1.5%的孕婦患有此病[3-4]。目前，ICP病因尚不清楚，可能是種族、遺傳、激素、營養(yǎng)和環(huán)境因素共同作用[5]。盡管ICP是一種良性的疾病，它可以引起胎兒發(fā)病率和死亡率增加，尤其是新生兒呼吸窘迫綜合征、早產(chǎn)、胎兒窘迫、宮內(nèi)猝死的發(fā)生率。當(dāng)ICP發(fā)生時(shí)，母體的肝功能、血脂、雌激素均會(huì)發(fā)生一定變化，但是對(duì)于ICP胎兒的肝功能、TBA等研究仍比較少。

3.1妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥胎兒臍血總膽汁酸變化

正常情況下，胎兒膽汁酸通過胎盤向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是胎兒膽汁酸排泄的主要途徑，而對(duì)于胎盤膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙的ICP孕婦胎兒，膽汁酸代謝可能不良。崔悅等[6]研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦胎盤的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受損，胎兒向母體方向的膽汁酸流量減少。這種高膽汁酸環(huán)境，可能增加胎兒宮內(nèi)缺氧、早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫等情況的發(fā)生。鄭燕飛等[7]研究表明母體血及臍血中膽汁酸水平與ICP胎兒的宮內(nèi)缺氧發(fā)生密切相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究分析發(fā)現(xiàn)ICP孕婦胎兒出現(xiàn)自發(fā)性早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎糞污染等可能性更高[8]。?elik等[9]對(duì)370名ICP孕婦的研究表明，當(dāng)膽汁酸水平≥40μmol/L時(shí)，胎兒并發(fā)癥明顯增加。一項(xiàng)納入109篇文獻(xiàn)的meta分析表明，在單胎妊娠中，死產(chǎn)與最大膽汁酸濃度有關(guān)，而與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶無關(guān)[10]。近年來研究還發(fā)現(xiàn)膽汁酸可以引起細(xì)胞凋亡及壞死，并與膽汁酸的濃度及作用時(shí)間相關(guān)[11]。當(dāng)膽汁酸濃度介于0.25～0.50mmol/L時(shí)，對(duì)肝細(xì)胞漿膜的Na+/K-ATP酶有抑制作用，可改變細(xì)胞膜脂質(zhì)流動(dòng)性，但是這種作用是可逆的。但當(dāng)膽汁酸濃度超過1mmol/L時(shí)可導(dǎo)致漿膜的Na+/K-ATP酶失活，出現(xiàn)酶漏現(xiàn)象。本研究也證實(shí)ICP孕婦的胎兒臍帶血TBA水平較正常孕婦胎兒明顯升高。

3.2妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥胎兒肝功能變化

膽紅素具有一定的細(xì)胞毒性，可以抑制神經(jīng)細(xì)胞的氧化磷酸化，引起ATP的產(chǎn)生減少，可以誘導(dǎo)小腦顆粒神經(jīng)元凋亡；與臍血紅細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)可引起紅細(xì)胞ATP酶活性下降。IBIL易與細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)合，降低細(xì)胞膜流動(dòng)性，而且膽紅素還可以增加膽汁酸的細(xì)胞毒性。Wang等[12]研究發(fā)現(xiàn)正常肝功能組新生兒出生時(shí)及出生后1、5分鐘Apgar評(píng)分均高于肝功能異常組。張?zhí)m等[13]研究發(fā)現(xiàn)ICP患者肝酶指標(biāo)、膽汁酸水平明顯升高，與新生兒預(yù)后有密切的聯(lián)系，其建議加強(qiáng)對(duì)肝酶指標(biāo)及TBA的監(jiān)測(cè)，以改善新生兒結(jié)局。本研究結(jié)果顯示，ICP組的TBIL、DBIL、IBIL較對(duì)照組明顯升高，而且ICP組的轉(zhuǎn)氨酶水平也較對(duì)照組升高。ICP組胎兒膽汁酸的水平與臍血中膽紅素、AST、ALT及GGT水平也呈正相關(guān)關(guān)系，原因可能是由于膽汁酸的升高，導(dǎo)致胎兒的肝細(xì)胞損害，進(jìn)而出現(xiàn)膽紅素及肝酶水平的升高。

綜上所述，ICP孕婦胎兒膽汁酸和肝功能指標(biāo)均出現(xiàn)增高，而且膽汁酸的水平與肝功能指標(biāo)的水平呈現(xiàn)正相關(guān)。膽汁酸代謝的失衡可能是ICP胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)窘迫、自發(fā)性早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎糞污染等并發(fā)癥的原因。這不僅為進(jìn)一步研究ICP的發(fā)病機(jī)制提供一定的臨床依據(jù)，而且對(duì)ICP孕婦的治療具有重要的意義。研究不足之處在于樣本量較少，而且采用臍血監(jiān)測(cè)，可能與胎兒體內(nèi)情況存在一定差異，需要進(jìn)一步的研究論證。